Лечение коагулопатического кровотечения
Клинический случай лечения коагулопатического кровотечения у пациентки, после ранее перенесенной лапароскопической овариоцистэктомии слева. Цистэктомии слева. Удаление гидатид маточной трубы слева. Коагуляции очагов эндометриоза
Цивьян Б. Л., к.м.н., заведующий гинекологическим отделением, Афанасьева М.В., врач-гинеколог, Гарбузов Е. Ю., к.м.н., заведующий отделением ОАиР, Микрюков C.В. врач-анестезиолог-реаниматолог.
Больная Ф., 20 лет, в июне 2015 была госпитализирована на гинекологическое отделение СПБ ГБУЗ «Городская больница № 40» с диагнозом «Киста левого яичника» для планового оперативного лечения.
Киста яичника впервые обнаружена в ноябре 2014 года по данным ультразвукового исследования (УЗИ) малого таза, при контрольном УЗИ малого таза через 3 месяца образование в яичнике сохраняется. Анализ крови на СА-125 от 15 июля 2014 г – 52,4 Ме/мл.
Из анамнеза известно, что у мамы и бабушки пациентки имеется болезнь Виллебранда. На амбулаторном этапе пациентка была обследована у гематолога по поводу снижение фибриногена в анализе крови от 14.07.2015 г до 1, 73 г/л (норма 2-4) и тромбоцитопении 124х10 9/ л (норма 150-400х10 9 /л), на момент осмотра данных за системную патологию крови не выявлено. Болезнь Виллебранда вызывает сомнения.
Противопоказаний к оперативному лечению со стороны крови, кроветворного костного мозга нет. В случае развития кровотечения во время или после операции к лечению транексам 250мгх3 раза в день (лучше внутривенно), свежезамороженная плазма. 27.06.2015 выполнена лапароскопическая овариоцистэктомия слева. Цистэктомия слева. Удаление гидатид маточных трубы слева.
В раннем послеоперационном периоде у пациентки развилось коагулопатическое кровотечение, оценка количества кровопотери проводилась по дренажу, установленному в брюшной полости, и из послеоперационной раны. Начата гемостатическая терапия: транексам 750 мг+NaCl0,9%-250,0 внутривенно капельно, этамзилат натрия 12,5%-4,0 внутривенно струйно без эффекта.
Проведенная гемостатическая терапия без эффекта, в виду чего по рекомендации гематолога начата гемотрансфузия свежезамороженной плазмы А(II)Rh(+) положительной. 27.06.2015 г в 14:45 в связи с продолжающимся кровотечением больная переведена для дальнейшего лечения и наблюдение в Отделение анестезиологии и реанимации.Пациентка доставлена в отделение реанимации в связи с продолжающимся кровотечением (поступлением крови по дренажу брюшной полости), предположительно на фоне коагулопатии. При поступлении основные витальные функции сохранны: нарушений гемодинамики нет, расстройств дыхания нет, темп диуреза достаточный, сознание не нарушено.
Лабораторно: значимой анемии нет, после трансфузии 3 доз свежезамороженной плазмы (850 мл), проведенной в гинекологическом отделении в коагулограмме: АЧТВ 38 сек, МНО 1.2, фибриноген 2.2 г\л, антитромбин III 68%, плазминоген 71%, Д-димер 2.2 нг\мл. То есть, значимой гипокоагуляции не выявлено, фибринолиз не активирован, отмечается умеренный дефицит прокоагулянтов. Умеренная тромбоцитопения (127 тыс/мкл).Учитывая продолжающееся поступление крови по дренажу проведена дополнительная трансфузия 860 мл свежезамороженной плазмы, после чего поступление патологического отделяемого по дренажу прекратилось.В
дальнейшем в коагулограмме сохранялась изокоагуляция, в клиническом анализе крови – умеренная анемия и тромбоцитопения без значимого нарастания за время наблюдения (см. таблицу 1).Через 20 часов наблюдения и терапии в реанимационном отделении пациентка в удовлетворительном состоянии переведена в гинекологическое отделение.
Таблица 1. Динамика показателей клинического анализа крови и коагулограммы.
Комментарии
У пациентки Ф. в раннем послеоперационном периоде развилось коагулопатическое кровотечение. Учитывая отягощенный наследственный анамнез, у пациентки невозможно исключить наличие болезни Виллебранда, это гематологическое заболевание, возникающее вследствие нарушение функции фактора Виллебранда. Функцией фактора Виллебранда является:
Клиническим проявлением данного заболевания являются – носовые, десневые кровотечения, выраженный кожный гемосиндром, кровотечения после тонзиллэктомии и удаления зубов, послеродовые кровотечения, меноррагии, гемартрозы, внутричерепные кровоизлияния, после и интраоперационные кровотечения. Причиной болезни являются генетические аномалии фактора Виллебранда, встречаются часто (около 0,1—1% в популяции), что обусловлено особенностями наследования (немало форм с аутосомно-доминантным типом наследования, много двойных гетерозигот), однако значимый геморрагический синдром обнаруживается у этих пациентов значительно реже. Болезнью Виллебранда болеют и мужчины, и женщины. Принято выделять три типа этого заболевания. При 1 типе обнаруживается частичный дефицит, а при 3 типе полное отсутствие фактора Виллебранда (WF). При 2-м типе уровень этого фактора, определяемый иммунологическими методами, часто бывает нормальным, однако функционально молекула неполноценна, поэтому в зависимости от особенностей молекулярной аномалии выделяют несколько субвариантов 2-го типа (2А, 2В, 2М, 2N).
Диагностика болезни Виллебранда — затратная и непростая задача, требующая дорогостоящего оборудования, времени и профессиональных навыков персонала. Однако информация о вариантах болезни Виллебранда предоставляет гематологу возможность выбора корректного метода терапии геморрагии, так как многочисленные гемостатические препараты по-разному себя зарекомендовали у пациентов с разными типами болезни Виллебранда.
Препараты на основе DDAVP неплохо работают при 1 типе, бесполезны при З-м типе и противопоказаны при субтипе 2В. Перечень методических приемов, применяемых для выявления данной патологии, довольно обширный.
Базовые методики определения уровня этого мультимерного пептида основаны на иммуноферментных технологиях, изучении агрегационной функции обработанных формалином тромбоцитов с ристоцетином. Другие методы предназначены для уточнения варианта качественного дефекта, а некоторые следует использовать лишь в качестве скрининговых или вспомогательных.
Поскольку диагностические методы имеют не одинаковые чувствительность и специфичность при различных вариантах болезни Виллебранда, для его лабораторного обнаружения следует использовать диагностический алгоритм, составленный из перечня тестов.При обнаружении стабильного нарушения, выявляемого базовыми методиками, следует использовать другие методы, поскольку они позволят корректно дифференцировать типы заболевания и применить корректные методы лечения.При тяжелом течении заболевания увеличена продолжительность кровотечения в тестах Дьюка и Айви, однако при умеренном количественном дефекте и иногда при 2-м типе этот тест не выявляет патологии.
Кроме того, весьма высокую чувствительность к выявлению этого геморрагического дефекта демонстрирует моделирование длительности кровотечения на PFA-100.Для диагностики этого геморрагического заболевания возможно использовать оценку коллаген-связывающей активности фактора Виллебранда для скрининга. Хотя метод определения коллaгeн-связывающей активности является иммунологическим, его результаты свидетельствуют о функциональной способности фактора Виллебранда.Лабораторная диагностика болезни Виллебранда базируется на выявлении данных о снижении концентрации фактора Виллебранда при определении его антигена или низкой ристоцетин-кофакторной активности, а также обнаружении аномальной агрегации тромбоцитов с ристоцетином или снижении коагуляционного фактора VIII у больных с геморрагическим синдромом, наследуемые по аутосомному типу.Лечение болезни Виллебрандапри бессимптомном течении, а также умеренно выраженном геморрагическом синдроме какое-либо лечение не применяют, за исключением случаев профилактического лечения при хирургических и стоматологических вмешательствах. Bыбоp препарата определяется типом болезни и выраженностью кровоточивости.
При меноррагиях или носовых кровотечениях у таких пациентов бывает эффективна транексамовая кислота (Транексам, Цикло-Ф, Cyclokapron, Exacyl, Трансанчa) в дозе 10—20 мг/кг peros, т.е. взрослым примерно 0,50—1,25г. три раза в день. Вместо транексамовой кислоты также можно использовать 5% аминокапроновую по 50 мг/кг (1 мл/кг) 4 раза/сутки внутрь (peros) или 4-5 г однократно (80—100 мл), затем по грамму (20 мл) каждые 1-2 ч с учетом противопоказаний.В ряде клинических ситуаций высокую эффективность демонстрирует синтетический аналог вазопрессина — десмопрессин, который повышает тонус сосудов, оказывает антидиуретическое действие, а также усиливает выработку фактора Виллебранда, VIII фактора.
Ресусцитацию растворами свежезамороженной плазммы начинают при развитии клинических или лабораторных признаков коагулопатии. Клинически она выражается кровоточивостью тканей, лабораторными признаками коагулопатии считают снижение плазменной концентрации факторов коагуляции. У данной пациентки на фоне проведенной трансфузии 6 доз СЗП отметилась значительная положительная динамика, остановка кровотечения. В перспективе больной рекомендовано углубленное обследование у гематолога с исследованием факторов свертывания.
Коагулопатия при COVID-19
Полный текст:
Аннотация
Нарушения гемостаза играют важную роль в патогенезе и клинических проявлениях COVID-19. Целью работы явилось подробное рассмотрение патогенеза, клинических проявлений, методов диагностики и лечения коронавирус-индуцированной коагулопатии (КИК). При дебюте COVID-19 выявляется гиперкоагуляция, а коагулопатия потребления, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) регистрируются обычно на поздних стадиях заболевания. В патогенезе гиперкоагуляции при COVID-19 играют роль провоспалительные цитокины, гиперфибриногенемия, повышенное содержание в крови фактора Виллебранда, фактора VIII, нейтрофильных внеклеточных ловушек, активация тромбоцитов, выработка антифосфолипидных антител, микровезикулы. В лабораторных показателях выявляются повышенные плазменные концентрации D-димера, фибриногена, увеличение протромбинового времени и уменьшение количества тромбоцитов. Кумулятивная частота тромботических осложнений колеблется от 21 до 31 %. Факторами риска тромбозов являются пребывание в отделении интенсивной терапии, лейкоцитоз и высокая концентрация D-димера в плазме. Дифференциальный диагноз КИК следует проводить с ДВС-синдромом, сепсис-индуцированной коагулопатией, антифосфолипидным, гемофагоцитарным синдромами, тромботической микроангиопатией, гепарин-индуцированной тромоцитопенией. Возможно сочетание КИК с сепсисом, антифосфолипидным синдромом, гемофагоцитарным синдромом, тромботической микроангиопатией, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.
Основной терапией является лечение низкомолекулярными гепаринами. Приводятся рекомендации по лечению.
Ключевые слова
Об авторе
Галстян Геннадий Мартинович – д. м. н., заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии
125167, Москва, Новый Зыковский проезд, 4
тел.: (495) 612-48-59
Список литературы
1. Uddin M., Mustafa F., Rizvi T.A. et al. SARS-CoV-2/ COVID-19: Viral genomics, epidemiology, vaccines, and therapeutic interventions. Viruses. 2020; 12 (5): 526. DOI: 10.3390/v12050526.
2. Ashour H.M., Elkhatib W.F., Rahman M. et al. Insights into the recent 2019 novel coronavirus SARS-CoV-2 in light of past human coronavirus outbreaks. Pathogens. 2020; 9 (3): 1–15. DOI: 10.3390/pathogens9030186.
3. Guglielmetti G., Quaglia M., Sainaghi P.P. et al. “War to the knife” against thromboinflammation to protect endothelial function of COVID-19 patients. Crit. Care. 2020; 24 (1): 1–4. DOI: 10.1186/s13054-020-03060-9.
4. Wu C., Chen X., Cai Y. et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med. 2020; 180 (7): 934. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0994.
5. Zhao Y., Zhao Z., Wang Y. et al. Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the receptor of SARS-CoV-2. bioRxiv. [Preprint. Posted: 2020, Apr. 9]. DOI: 10.1101/2020.01.26.919985.
6. Udugama B., Kadhiresan P., Kozlowski H.N. et al. Diagnosing COVID-19: The disease and tools for detection. ACS Nano. 2020; 14 (4): 3822–3835. DOI: 10.1021/acsnano.0c02624.
7. Marongiu F., Grandone E., Barcellona D. Pulmonary thrombosis in 2019-nCoV pneumonia? J. Tromb. Haemost. 2020; 18 (6): 1511–1513. DOI: 10.1111/jth.14818.
8. Iba T., Levy J.H., Connors J.M. et al. The unique characteristics of COVID-19 coagulopathy. Crit. Care. 2020; 24 (1): 360. DOI: 10.1186/s13054-020-03077-0.
9. Chang J.C. Sepsis and septic shock: endothelial molecular pathogenesis associated with vascular microthrombotic disease. Thromb. J. 2019; 17 (1): 10. DOI: 10.1186/s12959-0190198-4.
10. Iba T., Miki T., Hashiguchi N. et al. Is the neutrophil a “prima donna” in the procoagulant process during sepsis? Crit. Care. 2014; 18 (4): 230. DOI: 10.1186/cc13983.
11. Yang S., Qi H., Kan K. et al. Neutrophil extracellular traps promote hypercoagulability in patients with sepsis. Shock. 2017; 47 (2): 132–139. DOI: 10.1097/SHK.0000000000000741.
12. Østerud B., Bjørklid E. The tissue factor pathway in disseminated intravascular coagulation. Semin. Thromb. Hemost. 2001; 27 (6): 605–617. DOI: 10.1055/s-2001-18866.
13. Галстян Г.М., Кречетова А.В., Васильев С. и др. Система фибринолиза при сепсисе у больных в состоянии миелотоксического агранулоцитоза. Анестезиология и реаниматология. 2012; 57 (2): 41–47.
14. Wada H., Thachil J., Di Nisio M. et al. Guidance for diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation from harmonization of the recommendations from three guidelines. J. Thromb. Haemost. 2013; 11 (4): 761–767. DOI: 10.1111/jth.12155.
15. Iba T., Di Nisio M., Levy J.H. et al. New criteria for sepsisinduced coagulopathy (SIC) following the revised sepsis definition: A retrospective analysis of a nationwide survey. BMJ Open. 2017; 7 (9): e017046. DOI: 10.1136/bmjopen2017-017046.
16. Takeda M., Moroi R., Harada T. et al. Relationship between protein C and antithrombin III deficiencies in sepsis without disseminated intravascular coagulation status. Ctit. Care. 2008; 12 (Suppl. 5): P40. DOI: 10.1186/cc7073.
17. Spiezia L., Boscolo A., Poletto F. et al. COVID-19-related severe hypercoagulability in patients admitted to intensive care unit for acute respiratory failure. Thromb. Haemost. 2020; 120 (6): 998–1000. DOI: 10.1055/s-0040-1710018.
18. Panigada M., Bottino N., Tagliabue P. et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit. A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (7): 1738–1742. DOI: 10.1111/jth.14850.
19. Yang M., Ng M.H.L., Li C.K. et al. Thrombopoietin levels increased in patients with severe acute respiratory syndrome. Thromb. Res. 2008; 122 (4): 473–477. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.12.021.
20. Varga Z., Flammer A.J., Steiger P. et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395 (10234): 1417–1418. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
21. Zuo Y., Yalavarthi S., Shi H. et al. Neutrophil extracellular traps in COVID-19. JCI Insight. 2020; 5 (11): e138999. DOI: 10.1172/jci.insight.138999.
22. Gould T.J., Vu T.T., Swystun L.L. et al. Neutrophil extracellular traps promote thrombin generation through platelet-dependent and platelet-independent mechanisms. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2014; 34 (9): 1977–1984. DOI: 10.1161/ATVBAHA.114.304114.
23. Zuo Y., Zuo M., Yalavarthi S. et al. Neutrophil extracellular traps and thrombosis in COVID-19. medRxiv. [Preprint. Posted: 2020, May 29]. DOI: 10.1101/2020.04.30.20086736.
24. Zhang Y., Xiao M., Shulan Zhang S. et al. Coagulopathy and antiphospholipid antibodies in patients with Covid-19. N. Engl. J. Med. 2020; 38 (1): 1–3. DOI: 10.1056/nejmc2007575.
25. Harzallah I., Debliquis A., Drénou B. Lupus anticoagulant is frequent in patients with Covid-19. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (8): 2064–2065. DOI: 10.1111/JTH.14867.
26. Helms J., Tacquard C., Severac F. et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1089–1098. DOI: 10.1007/s00134-020-06062-x.
27. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (18): 1708–1720. DOI: 10.1056/NEJMoa2002032.
28. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497–506. DOI: 10.1016/S01406736(20)30183-5.
29. Tang N., Li D., Wang X. et al. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (4): 844–847. DOI: 10.1111/jth.14768.
30. Lodigiani C., Iapichino G., Carenzo L. et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb. Res. 2020; 191: 9–14. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.024.
31. Zhang L., Yan X., Fan Q. et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (6): 1324–1329. DOI: 10.1111/jth.14859.
32. Yin S., Huang M., Li D., Tang N. Difference of coagulation features between severe pneumonia induced by SARS-CoV2 and non-SARS-CoV2. J. Thromb. Thrombolysis. [Preprint. Posted: 2020, Apr. 3]. DOI: 10.1007/s11239-020-02105-8.
33. Huang C., Wang Y., Li X. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497–506. DOI: 10.1016/S01406736(20)30183-5.
34. Ranucci M., Ballotta A., Di Dedda U. et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (7): 17471751. DOI: 10.1111/jth.14854.
35. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin. Chim. Acta. 2020; 506: 145–148. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
36. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Временные методические рекомендации: Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 (03.06.2020). Доступно на: https://static-0.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/original/03062020_%D0%9CR_COVID19_v7.pdf
37. Thachil J., Tang N., Gando S. et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (5): 1023–1026. DOI: 10.1111/jth.14810.
38. Jing-Chun S., Gang W., Wei Z. et al. Chinese expert consensus for diagnosis and treatment of coagulation dysfunction in COVID-19. Mil. Med. Res. 2020; 7 (1): 335–344. DOI: 10.1186/s40779-020-00247-7.
39. Fraissé M., Logre E., Pajot O. et al. Thrombotic and hemorrhagic events in critically ill COVID-19 patients: A French monocenter retrospective study. Crit. Care. 2020; 24 (1): 1–4. DOI: 10.1186/s13054-020-03025-y.
40. Paranjpe I., Fuster V., Lala A. et al. Association of treatment dose anticoagulation with in-hospital survival among hospitalized patients with COVID-19. J. Am. Coll. Cardiol. 2020; 76 (1): 122–124. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.001.
41. Klok F.A., Kruip M.J.H.A., van der Meer N.J.M. et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb. Res. 2020; 191: 148–150. DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.041.
42. Leonard-Lorant I., Delabranche X., Severac F. et al. Acute pulmonary embolism in COVID-19 patients on CT angiography and relationship to D-Dimer levels. Radiology. 2020; 296 (3): e189–191. DOI: 10.1148/radiol.2020201561.
43. Tavazzi G., Civardi L., Caneva L. et al. Thrombotic events in SARS-CoV-2 patients: an urgent call for ultrasound screening. Intensive Care Med. 2020; 46 (6): 1121–1123. DOI: 10.1007/s00134-020-06040-3.
44. Middeldorp S., Coppens M., van Haaps T.F. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (8): 1995–2002. DOI: 10.1111/jth.14888.
45. Oudkerk M., Büller H.R., Kuijpers D. et al. Diagnosis, prevention, and treatment of thromboembolic complications in COVID-19: Report of the National Institute for Public Health of the Netherlands. Radiology. 2020; 297 (1): e216–222. DOI: 10.1148/radiol.2020201629.
46. Wichmann D., Sperhake J.P., Lütgehetmann M. et al. Autopsy findings and venous thromboembolism in patients with COVID-19. Ann. Intern. Med. 2020; 173 (4): 268–277. DOI: 10.7326/m20-2003.
47. Ramachandra S., Zaid F., Aggarwal A. et al. Recent advances in diagnostic and therapeutic guidelines for primary and secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood Cells Mol. Dis. 2017; 64: 53–57. DOI: 10.1016/j.bcmd.2016.10.023.
48. Mehta P., McAuley D.F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395 (10229): 1033–1034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
49. Loscocco G.G. Secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis, HScore and COVID-19. Int. J. Hematol. 2020; 112 (1): 125–126. DOI: 10.1007/s12185-020-02895-w.
50. Azoulay E., Knoebl P., Garnacho-Montero J. et al. Expert statements on the standard of care in critically Ill adult patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Chest. 2017; 152 (2): 424–434. DOI: 10.1016/j.chest.2017.03.055.
51. Козловская Н.Л., Галстян Г.М., Степанюк В.Н. Сложные вопросы диагностики атипичного гемолитико-уремического синдрома в отделении реанимации и интенсивной терапии. Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2019; 16 (4): 65–76. DOI: 10.21292/2078-5658-201916-4-65-76.
52. Sadler J.E. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017; 130 (10): 1181–1188. DOI: 10.1182/blood-2017-04-636431.
53. Magro C., Mulvey J.J., Berlin D. et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl. Res. 2020; 220: 1–13. DOI: 10.1016/j.trsl.2020.04.007.
54. Gavriilaki E., Brodsky R.A. Severe COVID-19 infection and thrombotic microangiopathy: success does not come easily. Br. J. Haematol. 2020; 189 (6): e227–230. DOI: 10.1111/bjh.16783.
55. Selleng K., Warkentin T.E., Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia in intensive care patients. Crit. Care Med. 2007; 35 (4): 1165–1176. DOI: 10.1097/01.CCM.0000259538.02375.A5.
56. Al-Eidan F. Is the incidence trend of heparin-induced thrombocytopenia decreased by the increased use of low-molecular-weight-heparin? Mediterr. J. Hematol. Infect. Dis. 2015; 7 (1): e2015029. DOI: 10.4084/MJHID.2015.029.
57. Patell R., Khan A., Bogue T. et al. Heparin induced thrombocytopenia antibodies in COVID-19. Am. J. Hematol. 2020; 95 (10): e295–296. DOI: 10.1002/ajh.25935.
58. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (5): 1020–1022. DOI: 10.1111/jth.14821.
59. Vicenzi E., Canducci F., Pinna D. et al. Coronaviridae and SARS-associated coronavirus strain HSR1. Emerg. Infect. Dis. 2004; 10 (3): 413–418. DOI: 10.3201/eid1003.030683.
60. Mycroft-West C., Su D., Elli S. The 2019 coronavirus (SARS-CoV-2) surface protein (Spike) S1 receptor binding domain undergoes conformational change upon heparin binding. bioRxiv. [Preprint. Posted: 2020, Mar. 2]. DOI: 10.1101/2020.02.29.971093.
61. Casini A., Alberio L., Angelillo-Scherrer A. et al. Thromboprophylaxis and laboratory monitoring for in-hospital patients with COVID-19 – a Swiss consensus statement by the Working Party Hemostasis. Swiss Med. Wkly. 2020; 150: w20247. DOI: 10.4414/smw.2020.20247.
62. Tang N., Bai H., Chen X., et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J. Thromb. Haemost. 2020; 18 (5): 1094–1099. DOI: 10.1111/jth.14817.
63. Ayerbe L., Risco C., Ayis S. The association between treatment with heparin and survival in patients with COVID-19. J. Thromb. Thrombolysis. 2020; 50 (2): 298–301. DOI: 10.1007/s11239-020-02162-z.
Актуальная проблема Витамин-К-дефицитная коагулопатия у детей первых месяцев жизни: решенные вопросы и актуальные проблемы
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Наиболее частой причиной экстренной госпитализации при геморрагическом синдроме у детей первых месяцев жизни является витамин-К-дефицитная коагулопатия, которая развивается в результате вскармливания исключительно материнским молоком, билиарной атрезии, наследственных и приобретенных заболеваний с синдромом холестаза и мальабсорбцией и др. Показано, что со стороны матери факторами риска развития витамин-К-дефицита у плода и новорожденного являются прием женщиной во время беременности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, тяжелые поражения печени и кишечника, а также фетоплацентарная недостаточность, гестоз, преэклампсия и др. Клинические проявления витамин-К-дефицитнй коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни малоспецифичны и могут проявляться изолированным кожным геморрагическим синдромом, повышенной кровоточивостью, кровотечением, а также спонтанными кровоизлияниями (в т. ч. и внутричерепными). Обсуждаются вопрос назначения витамина К с профилактической целью и роль полиморфизмов гена VKORC1 в развитии геморрагического синдрома при дефиците витамина К у детей первых месяцев жизни.
Ключевые слова: витамин К, витамин-К-дефицитная коагулопатия, витамин-К-эпоксид-редуктаза, геморрагическая болезнь новорожденного, грудное вскармливание, дети, полиморфизмы гена VKORC1.
Для цитирования: Бражникова О.В., Заплатников А.Л., Никитин В.В. и др. Актуальная проблема Витамин-К-дефицитная коагулопатия у детей первых месяцев жизни: решенные вопросы и актуальные проблемы. РМЖ. 2018;2(ll):75-78.
1 Russian Medical Academy of Сontinuous Professional Education, Moscow
2 Children’s City Clinical Hospital named after Z.A. Bashlyaeva, Moscow
Vitamin K-deficient coagulopathy is the most common cause of emergency hospitalization of children of the first months of life with hemorrhagic syndrome, which develops as a result of exclusive breastfeeding, biliary atresia, hereditary and acquired diseases with cholestasis and malabsorption syndrome, etc. On the part of the mother, the main risk factors of vitamin-K-deficiency, developing in the fetus and the newborn, are the use of indirect anticoagulants by a woman during pregnancy, anticonvulsant drugs, broad-spectrum antibiotics, severe liver and bowel disorders, as well as fetoplacental insufficiency, gestosis, preeclampsia, etc. Clinical manifestations of vitamin-K-deficiency coagulopathy in children of the first weeks and months of life have low specificity and can be manifested by isolated cutaneous hemorrhoids syndrome, excessive bleeding, haemorrhages, and spontaneous hemorrhages (including intracranial hemorrhages). The issue of prescribing vitamin K for prophylactic purposes and the role of polymorphisms of the VKORC1 gene in the development of hemorrhagic syndrome with vitamin K deficiency in children of the first months of life are discussed.
Key words: vitamin K, vitamin K-deficient coagulopathy, vitamin K epoxy reductase, hemorrhagic neonatal disease, breastfeeding, children, polymorphisms of VKORC1 gene.
For citation: Brazhnikova O.V., Zaplatnikov A.L., Nikitin V.V. et al. Vitamin-K-deficiency coagulopathy in children of the first months of life: solved and actual problems // RMJ. 2018. № 2(II). P.75 –78.
Статья посвящена проблеме Витамин-К-дефицитной коагулопатии у детей первых месяцев жизни. Рассмотрены факторы риска ее возникновения со стороны матери, вопросы назначения витамина К и роль полиморфизмов гена VKORC1.
Витамин-К-дефицитная коагулопатия является одной из наиболее частых причин геморрагического синдрома у новорожденных и детей первых месяцев жизни. Уточнение роли витамина К (Vit K) в функционировании системы гемостаза показало, что при недостаточности этого витамина (Vit-К-дефицит) снижается активность таких факторов свертывания крови, как протромбин (II фактор), проконвертин (VII фактор), фактор Кристмаса (IX фактор) и фактор Стюарта — Прауэра (X фактор). В результате этого возникает гипокоагуляция, которая может сопровождаться клиническими проявлениями в виде геморрагического синдрома. При этом те случаи геморрагических нарушений, которые развиваются в неонатальный период и обусловлены Vit-К-дефицитным состоянием, нозологически обозначаются как геморрагическая болезнь новорож-
денного (ГБН) (код Р53 по Международной классификации болезней-10). Детальный анализ причин ГБН позволил сделать вывод о том, что факторы риска по развитию недостаточности витамина К имеются как со стороны матери, так и со стороны самого ребенка [1–7].
Так, было установлено, что со стороны матери факторами риска развития Vit-К-дефицита у плода и новорожденного являются прием женщиной во время беременности непрямых антикоагулянтов, противосудорожных препаратов, антибиотиков широкого спектра действия, тяжелые поражения печени и кишечника, а также фетоплацентарная недостаточность, гестоз, преэклампсия и др. При этом особо было отмечено, что даже при физиологическом течении беременности сохраняется высокий риск развития Vit-К-дефицитного состояния из-за недостаточной трансплацентарной передачи (не более 10% материнского витамина К) и ограниченных возможностей его депонирования в организме плода. Кроме этого, было установлено, что к моменту рождения дефицит витамина К значительно чаще возникает у недоношенных, у детей с задержкой внутриутробного развития, а также с хронической пренатальной гипоксией и интранатальной асфиксией [2–8].
Следует отметить, что клинические проявления Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей первых недель и месяцев жизни малоспецифичны и могут проявляться изолированным кожным геморрагическим синдромом, повышенной кровоточивостью (из мест забора крови для анализа и т. д.), кровотечением (из пупочной ранки, желудочно-кишечное кровотечение, легочное кровотечение), а также спонтанными кровоизлияниями (в т. ч. и внутричерепными). Учитывая полиморфную клиническую картину геморрагического синдрома при ГБН, для своевременной верификации диагноза и назначения адекватной терапии необходимо правильно интерпретировать лабораторные показатели.
При этом необходимо отметить, что при Vit-К-дефицитной коагулопатии отсутствуют лабораторные признаки нарушений первичного (сосудисто-тромбоцитарного)
гомеостаза — уровень тромбоцитов и длительность кровоточивости по Дюке остаются в пределах нормы. В то же время при анализе показателей коагулограммы выявляются признаки нарушения свертывания по внешнему (снижение протромбинового индекса, удлинение протромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения) и внутреннему (удлинение активированного частичного тромбопластинового времени) путям при нормальном уровне конечного этапа свертывания (тромбиновое время — в пределах нормы) (рис. 1). 
Уточнение факторов риска и причин Vit-К-дефицита, а также его патогенетическое значение в развитии ГБН позволили разработать и внедрить в практику метод специфического предупреждения неонатальной Vit-К-дефицитной коагулопатии. В соответствии с предложенными рекомендациями всем новорожденным детям в первые часы их жизни должен обязательно вводиться Vit K. Анализ полученных при этом результатов показал, что благодаря профилактическому назначению витамина К был достигнут впечатляющий результат — частота ГБН снизилась в 100 и более раз [2–10]. При этом полученный позитивный профилактический эффект Vit K у детей раннего неонатального периода стал основанием для оптимизма в решении проблемы Vit-К-дефицитных коагулопатий у детей грудного возраста в целом. Однако последующие исследования показали, что однократное применение витамина К сразу после рождения не предупреждает развитие Vit-К-дефицитной коагулопатии в последующие недели и месяцы жизни. Был сделан вывод о том, что профилактическое введение Vit K в первые часы жизни ребенка действительно позволяет существенно уменьшить риск развития классической формы ГБН. В то же время профилактическая эффективность Vit K значительно ниже при ранней форме ГБН и практически отсутствует при поздней ГБН (табл. 1). 
В дальнейшем было отмечено, что развитие Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей в постнеонатальном периоде (так называемая поздняя ГБН) полиэтиологично и обусловлено совсем иными причинами. При этом было установлено, что основными этиологическими факторами развития Vit-К-дефицитного состояния у детей первых недель и месяцев жизни являются вскармливание исключительно материнским молоком, билиарная атрезия, наследственные и приобретенные заболевания, сопровождающиеся холестазом и/или мальабсорбцией, длительное применение антибиотиков и пролонгированное парентеральное питание [2, 5–11, 13–17] (табл. 2). 
Особое внимание при этом было обращено на то, что у всех детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, имеется целый ряд предпосылок для развития дефицита витамина К. Оказалось, что в обычных условиях в женском молоке Vit К содержится в низкой концентрации и не превышает 2,5 мкг/л, в то время как его суточная потребность у доношенных детей составляет 2 мкг/кг/сут, а у недоношенных — еще выше и находится на уровне 8–10 мкг/кг/сут. Одновременно с этим было отмечено, что у детей первых недель и месяцев жизни имеет место недостаточный уровень эндогенного образования Vit К микрофлорой кишечника. Таким образом, было установлено, что у детей, вскармливаемых исключительно материнским молоком, даже при своевременно проведенной профилактике ГБН (введение Vit К в первые часы жизни) к 3–12-й нед. жизни возникают предпосылки для формирования Vit-К-дефицитной коагулопатии с высоким риском внутричерепных кровоизлияний [2, 5–18].
Результаты исследований, проведенных за рубежом, свидетельствуют, что профилактическое назначение Vit К в различных схемах дозирования (от 2–3 введений в течение первых 6 нед. жизни до еженедельного введения на протяжении первых 3-х мес., перорально или парентерально) детям, вскармливаемым исключительно материнским молоком, позволяет добиться существенного снижения частоты Vit-К-дефицитной коагулопатии в постнеонатальный период [10, 20, 21]. В отечественной педиатрической практике, к сожалению, актуальность проблемы Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей, находящихся исключительно на грудном вскармливании, остается недооцененной и в целом плохо известна практикующим неонатологам и педиатрам [7, 8, 13, 19]. В результате этого в России до настоящего времени вопросы профилактики поздней ГБН, развивающейся из-за вскармливания исключительно материнским молоком, остаются неразработанными.
В связи с этим нами был проведен анализ нозологической структуры геморрагического синдрома у детей первых месяцев жизни (1–6 мес.), находившихся на лечении в отделении интенсивной терапии и реанимации ДГКБ им. З.А. Башляевой ДЗМ за период 2013–2017 гг. При этом было установлено, что у детей первых месяцев жизни геморрагический синдром являлся причиной ургентной госпитализации в 10,8% случаев (41 ребенок из 381). Изучение нозологической структуры геморрагического синдрома показало, что наиболее часто — в 68,3% случаев имела место Vit-К-дефицитная коагулопатия (поздняя ГБН). При этом было установлено, что 2/3 всех случаев Vit-К-дефицитной коагулопатии были обусловлены алиментарным фактором (вскармливание исключительно материнским молоком) и максимально клинически проявлялись в возрасте 6,54±0,57 нед. (min — 4 нед., max — 13 нед., SD — 2,67). Особое внимание было обращено на то, что геморрагический синдром при этом в 78,6% случаев манифестировал массивным внутричерепным кровоизлиянием. Развитие дефицита витамина К на фоне основного заболевания (билиарная атрезия, синдром мальабсорбции, генетические синдромы с внутрипеченочным холестазом и др.) отмечали у 21,4% пациентов.
Значительно реже причинами экстренной госпитализации в связи с тяжелыми геморрагическими нарушениями были сепсис с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (9,7%), врожденные нарушения обмена веществ (9,7%) и наследственные коагулопатии (4,9%). В единичных случаях имели место гемолитико-
уремический синдром (2,5%), иммунная тромбоцитопения (2,5%) и врожденная мальформация сосудов головного мозга с развитием внутричерепного кровоизлияния (2,5%). Особое внимание было обращено на то, что наиболее высокий уровень летальности отмечали в тех случаях, когда развитие геморрагического синдрома сопровождалось возникновением массивных внутричерепных кровоизлияний. Как правило, это имело место при поздней госпитализации, когда первые клинические проявления геморрагического синдрома были пропущены или не были адекватно оценены, что приводило к поздней верификации заболевания и отсутствию адекватной терапии на ранних этапах патологического процесса.
Одновременно было проведено изучение показателей коагулограммы у 53 детей первых месяцев жизни — от 21 до 80 дней жизни, средний возраст — 43,51±1,69 дня), находившихся исключительно на грудном вскармливании и не имеющих других факторов риска развития Vit-К-дефицитного состояния. На момент обследования геморрагических проявлений у детей выявлено не было. Анализ полученных данных показал, что изменения значений Vit-К-зависимых параметров коагулограммы были выявлены у 15,1% обследованных детей. При этом отмечено, что в подавляющем большинстве случаев дельта значений Vit-К-зависимых показателей коагулограммы по сравнению с границей нормы не превышала 7–10%, что, вероятно, и определяло отсутствие геморрагических проявлений на момент обследования. В то же время результаты исследования, проведенного С. Schreiner et al. (2014), позволяют высказать предположение о том, что в генезе развития геморрагического синдрома при Vit-К-дефиците играют роль не только глубина недостаточности витамина К, но и генетические факторы. Было высказано предположение о том, что риск клинической манифестации ГБН может значительно возрастать в случаях развития дефицита витамина К у детей с мутациями гена, определяющего активность витамин-К-эпоксид-редуктазы (VKORC1) [21]. В настоящее время на кафедре педиатрии им. академика Г.Н. Сперанского РМАНПО для уточнения роли полиморфизмов гена VKORC1 в развитии тяжелых форм Vit-К-дефицитной коагулопатии у детей, находящихся на грудном вскармливании, начато пилотное исследование.
Таким образом, высокий удельный вес Vit-К-дефицитной коагулопатии алиментарного генеза (вскармливание исключительно материнским молоком) в структуре тяжелых геморрагических нарушений у детей первых недель и месяцев жизни определяет необходимость срочной разработки эффективных профилактических мероприятий для снижения риска развития при этом жизнеугрожаемых состояний.
Только для зарегистрированных пользователей
