Коронародилатирующее средство что это такое
Качественная Клиническая Практика
Рекомендации по безопасному применению Кордарона (амиодарона гидрохлорида)
Кордарон (амиодарон) был синтезирован в 1960 году в Бельгии. Первоначально он предназначался в качестве коронарного вазодилататора для лечения стенокардии. При клинических исследованиях было установленно, что Кордарон обладает достаточно высокой антиангинальной эффективностью. Вместе с тем оказалось, что переносимость препарата при его длительном применении оказалась хуже, чем у b–адреноблокаторов и антагонистов кальция, поэтому Кордарон не получил широкого применения в качестве антиангинального препарата.
Спустя некоторое время R. Charlier и соавт. в опытах на животных выявили антиаритмическое действие Кордарона. В 70–е годы в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях были изучены механизмы антиаритмического (и антифибрилляторного) действия Кордарона, а также доказана его эффективность при различных формах нарушений ритма сердца. В результате Кордарон стал широко использоваться в разных странах для профилактики и лечения различных видов аритмий.
Во многом широкому использованию Кордарон способствовали его свойства, выделяющие его среди всех антиаритмических средств(в частности, хинидина, прокаинамида, дизопирамида, лидокаина, b–адреноблокаторов), что дало основание E.M. Vaughan Williams отнести его к особому, третьему классу антиаритмических препаратов.
Однако, как показала практика, с применением Кордарона с целью коррекции нарушений ритма сердца связано развитие многих неблагоприятных побочных реакций (НПР), в том числе и серьезных, со стороны различных органов и систем организма человека.
С целью профилактики их развития, ЦЭБЛС счел целесообразным информировать медицинскую общественность, а также потребителей, о мерах предотвращения возможных негативных последствий, связанных с применением Кордарона, которые представлены ниже в виде рекомендаций.
Врачам, назначающим Кордарон для лечения и профилактики нарушений ритма сердца, а так же пациентам, целесообразно ознакомиться с данными рекомендациями.
Информация, предоставляемая в этих рекомендациях, не заменяет пациенту консультацию врача по вопросам, связанным с лечением данным препаратом.
I. Что такое Кордарон?
II. Противопоказания и предостережения при приеме Кордарона.
III. Возможные побочные эффекты Кордарона.
IV. Что должны знать врачи и пациенты перед началом приема Кордарона?
V. Взаимодействие Кордарона с другими лекарственными средствами.
VI. Как следует принимать Кордарон?
VII. Как следует хранить Кордарон?
I. Что такое Кордарон?
Кордарон- антиаритмический препарат III класса (ингибитор реполяризации). Обладает также антиангинальным, коронародилатирующим, альфа- и бета-адреноблокирующим и гипотензивным действием. Этот препарат применяется у взрослых для лечения и профилактики рецидивов нарушений ритма сердца, угрожающих жизни, при непереносимости или неэффективности других препаратов для лечения аритмий.
Показания к назначению Кордарона :
ü Купирование приступов пароксизмальной тахикардии:
§ желудочковой пароксизмальной тахикардии;
§ наджелудочковой пароксизмальной тахикардии с высокой частотой сокращений желудочков, в особенности на фоне WPW-синдрома;
§ Купирование пароксизмальной и устойчивой формы мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.
ü Профилактика рецидивов:
§ желудочковых аритмий и фибрилляции желудочков сердца, угрожающих жизни (лечение должно быть начато в стационаре при тщательном кардиомониторном контроле);
§ наджелудочковых пароксизмальных тахикардий (документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с органическими заболеваниями сердца; документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных без органических заболеваний сердца, когда антиаритмические препараты других классов не эффективны или имеются противопоказания к их применению; документированных приступов рецидивирующей устойчивой наджелудочковой пароксизмальной тахикардии у больных с WPW-синдромом);
§ мерцательной аритмии (фибрилляции предсердий) и трепетания предсердий.
Прием Кордарона противопоказан при:
ü повышенной чувствительности к йоду и/или амиодарону;
ü синдроме слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), за исключением случаев коррекции искусственным водителем ритма (опасность «остановки» синусового узла);
ü нарушениях AV и внутрижелудочковой проводимости (AV блокада II–III степени, блокада ножек пучка Гиса) при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);
ü врожденном или приобретенном удлинении интервала Q-T;
ü одновременном приеме препаратов, удлиняющих интервал Q-T и способных вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes);
ü дисфункции щитовидной железы (гипотиреоз, гипертиреоз);
ü гипокалиемии, гипомагниемии;
ü сердечной недостаточности (в стадии декомпенсации);
ü беременности, периоде лактации;
ü одновременном приеме ингибиторов МАО;
ü интерстициальной болезни легких;
ü кардиогенном шоке;
ü выраженной артериальной гипотензии.
Кордарон противопоказан для применения у лиц до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
Кордарон следует применять с осторожностью при:
ü хронической сердечной недостаточности (III-IV ФК по классификации NYHA);
ü печеночной недостаточности;
ü бронхиальной астме;
ü в пожилом возрасте (высокий риск развития выраженной брадикардии).
Кордарон может вызвать серьезные неблагоприятные побочные реакции:
ü Со стороны сердечно-сосудистой системы:
§ нарушения проводимости (синоатриальная блокада, AV блокада различных степеней, внутрижелудочковая блокада)
§ остановка синусового узла (у пациентов с дисфункцией синусового узла и пожилых пациентов)
§ прогрессирование ХСН (при длительном применении),
ü Со стороны дыхательной системы:
§ интерстициальный или альвеолярный пневмонит
§ плеврит, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, иногда заканчивающиеся летальным исходом
§ бронхоспазм у пациентов с тяжелой дыхательной недостаточностью (особенно у пациентов с бронхиальной астмой)
§ острый респираторный дистресс-синдром взрослых, с возможным летальным исходом, чаще всего сразу после хирургического вмешательства
ü Со стороны печени:
§ в начале курса лечения возможно повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови, которое обычно бывает умеренным (в 1,5–3 раза выше нормальных значений). Повышенный уровень трансаминаз снижается при уменьшении дозы препарата или даже спонтанно;
§ острые нарушения функции печени (острый токсический гепатит) с повышенным уровнем печеночных трансаминаз в сыворотке и/или с желтухой, включая развитие печеночной недостаточности (возможен летальный исход). В таких случаях лечение следует прекратить;
§ развитие хронической печеночной недостаточности (жировой гепатоз, псевдоалкогольный гепатит, цирроз). Клинические симптомы и изменения лабораторных показателей включают гепатомегалию, повышение уровеня печеночных трансаминаз до 1,5–5 раз по сравнению с нормальными показателями, в связи с чем, в ходе лечения рекомендуется проводить регулярный контроль функций печени.
ü Со стороны обмена веществ:
§ повышение уровня T3 в сыворотке крови, при этом уровень T4 остается нормальным или слегка пониженным. В таких случаях, при отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы, отмены препарата не требуется;
§ гипотиреоз- увеличение массы тела, пониженная активность, брадикардия, повышение уровня ТТГ сыворотки крови. Нормализация функции щитовидной железы обычно наблюдается в течение 1–3 мес после прекращения лечения. В ситуациях, связанных с опасностью для жизни, лечение Кордароном может быть продолжено с одновременным дополнительным приемом левотироксина;
ü Со стороны органов зрения:
§ микродепозиты в роговице глаза, возникающие на фоне приема препарата, вызывают нарушения зрения в виде появления окрашенного ореола при ярком освещении или ощущения тумана (обратимы после отмены препарата);
§ повышенная чувствительность глаз к свету;
§ развитие нейропатии или неврита зрительного нерва, которые могут приводить к постоянной слепоте.
ü Со стороны нервной системы:
§ сенсомоторные периферические нейропатии и/или миопатии (обратимые после отмены препарата);
§ доброкачественная внутричерепная гипертензия (псевдоопухоль мозга), головная боль;
§ нарушение сна, кошмарные сновидения.
ü Со стороны кожных покровов:
§ фотосенсибилизация. По этой причине в ходе лечения следует избегать солнечного света (и УФ лучей);
§ эритема при проведении радиотерапии;
§ при продолжительном применении препарата в высоких суточных дозах может наблюдаться сероватая или голубоватая пигментация кожи; после прекращения лечения эта пигментация медленно исчезает.
Другие возможные неблагоприятные побочные реакции Кордарона:
ü нарушения пищеварения (тошнота, рвота, нарушения вкуса);
ü снижение аппетита;
ü притупление или потеря вкусовых ощущений;
ü ощущение тяжести в эпигастрии;
ü реакции повышенной чувствительности;
ü поражение почек с повышением уровня креатинина;
ü синдром нарушения секреции АДГ;
ü эксфолиативный дерматит;
ü гемолитическая и апластическая анемия.
Ø Перед началом терапии необходимо провести рентгенологическое исследование легких, оценить функцию щитовидной железы (концентрация гормонов), печени (активность трансаминаз) и концентрацию электролитов плазмы.
Ø В период лечения периодически (каждые 3 месяца) контролировать электрокардиограмму (ширина комплекса QRS и длительность интервала Q-T), содержание трансаминаз (при повышении в 3 раза или удвоении при исходно повышенной их активности дозу Кордарона следует уменьшить, вплоть до полного прекращения терапии).
Ø При возникновении AV блокады I ст. необходимо усилить наблюдение за пациентом. При развитии AV блокады II-III ст., SA блокады или двухпучковой внутрижелудочковой блокады, лечение должно быть прекращено.
Ø Рекомендуется ежегодное рентгенологическое исследование легких, 1 раз в полгода — исследование функции внешнего дыхания.
Ø Рекомендуется 1 раз в полгода контролировать содержание гормонов Т3 и Т4 в плазме крови. При отсутствии клинических признаков дисфункции щитовидной железы лечение прекращать не следует.
Ø Необходимо периодическое наблюдение окулиста (выявление значительных отложений в роговице и нарушений зрения требует отмены Кордарона).
Ø Парентеральное введение должно проводиться только в стационаре под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений, электрокардиограммы.
Ø Применение при беременности и лактации возможно только при угрожающих жизни нарушениях ритма при неэффективности др. антиаритмической терапии (вызывает у новорожденных гипотиреоз, зоб, брадикардию и задержку умственного развития).
Ø Безопасность и эффективность препарата у детей не изучена, начало и продолжительность эффекта у них могут быть иной, чем у взрослых.
Ø После отмены препарата фармакодинамический эффект сохраняется в течение 10-30 дней.
Ø Перед проведением хирургическиого вмешательства необходимо поставить в известность анестезиолога о приеме больным препарата (риск усиления гемодинамического эффекта общих и местных анестетиков, возможность развития острого респираторного дистресс-синдрома у взрослых непосредственно после хирургического вмешательства).
Кроме того, врачу необходимо знать обо всех лекарствах, которые пациент принимает, включая рецептурные и безрецептурные препараты, витамины и биологически активные добавки.
Ø Не употреблять грейпфрутовый сок одновременно с приемом Кордарона. Грейпфрутовый сок влияет на метаболизм препарата и повышает его концентрацию в плазме крови.
Ø Кордарон делает кожу чувствительной к солнечным лучам (фоточувствительность), к свету от лампы для загара и солярию. Поэтому следует избегать ламп для загара, солярия и ограничить время нахождения на солнце. Можно получить тяжелые солнечные ожоги, волдыри или припухлость кожи. Следует использовать солнцезащитный крем и носить закрывающую кожу одежду и шляпу при нахождении под прямыми солнечными лучами.
Ø Не принимать Кордарон при беременности без консультации с врачом. Кордарон может нанести вред плоду.
Ø Не рекомендуется кормление грудью во время приема Кордарона. Кордарон проникает в молоко и может нанести вред ребенку. Кордарон может оставаться в организме в течение нескольких месяцев после прекращения лечения, поэтому не следует кормить грудью во время приема препарата и несколько месяцев после его отмены.
Ø В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Ø Необходимо сообщить врачу о появлении любых неблагоприятных побочных эффектов.
Врачу необходимо знать обо всех заболеваниях и особых состояниях у пациентов, включающих:
ü заболевания легких;
ü нарушение дыхательных функций;
ü заболевания печени;
ü заболевания щитовидной железой в настоящий момент или в индивидуальном или семейном анамнезе;
ü заболевания сердца;
ü нарушения артериального давления;
ü беременность или ее планирование;
ü грудное вскармливание.
Кордарон может вызывать различные побочные реакции, в том числе и серьезные, при взаимодействии с другими лекарственными средствами:
ü Противопоказано совместное применение с препаратами, которые могут вызывать полиморфную пароксизмальную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsade de pointes) :
§ антиаритмические средства, включая препараты класса IA (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид, прокаинамид), III класса (дофетилид, ибутилид, бретилия тозилат), бепридил, соталол;
§ препараты, не обладающие антиаритмической активностью, включая винкамин, фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульпирид, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты, цизаприд, макролиды (эритромицин в/в, спирамицин), азолы, противомалярийные ЛС (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефантрин); пентамидин (парентерально), дифеманила метилсульфат, мизоластин, терфенадин, фторхинолоны (в т.ч. моксифлоксацин), т.к. имеется риск возникновения пароксизмальной тахикардии с возможностью летального исхода.
ü Не рекомендуется комбинированная терапия со следующими препаратами:
§ бета-адреноблокаторы и некоторые блокаторы Са-каналов (верапамил, дилтиазем), т.к. возможно нарушение сердечного автоматизма (выраженная брадикардия) и проводимости;
§ слабительные, стимулирующие моторику кишечника, т.к. они могут вызывать гипокалиемию и тем самым повышать риск пароксизмальной тахикардии, поэтому следует назначить другой тип слабительного.
ü С осторожностью следует назначать в комбинации с Кордароном следующие препараты:
§ пероральные антикоагулянты (усиление эффекта пероральных антикоагулянтов с повышенным риском кровотечения). Необходим частый контроль уровня протромбина в крови и коррекции доз антикоагулянтов в период лечения Кордароном и после отмены препарата;
§ сердечные гликозиды — могут возникнуть нарушения автоматизма (выраженная брадикардия) и предсердно-желудочковой проводимости (синергизм действия). Кроме того, возможно увеличение концентрации дигоксина в плазме крови (из-за снижения клиренса дигоксина). В случае их совместного применения необходимо осуществлять клинический, электрокардиографический и лабораторный контроль (включая, при возможности, определение уровня дигоксина в плазме крови), может возникнуть необходимость в изменении доз сердечных гликозидов;
§ фенитоин, т.к. возможно увеличение уровня фенитоина в плазме крови, с последующим риском развития неврологических нарушений. Необходимы клинический мониторинг и снижение дозы фенитоина при появлении признаков передозировки, определение уровня фенитоина в плазме;
§ ЛС, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP3A4 (циклоспорин, фентанил, лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, триазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, статины, в т.ч. симвастатин). Кордарон повышает их концентрацию, поэтому возникает риск развития их токсичности и/или усиления фармакодинамических эффектов. Следует изменить дозировку этих препаратов на фоне терапии Кордароном;
§ флекаинид, т.к. возможно увеличение уровня флекаинида в плазме крови. В связи с этим, на фоне терапии Кордароном рекомендуется проводить корректировку доз флекаинида;
§ орлистат, т.к. он снижает концентрацию Кордарона и его активного метаболита;
§ клонидин, гуанфацин, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, галантамин, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, пиридостигмин, неостигмин), пилокарпин в связи с тем, что они увеличивают риск развития выраженной брадикардии;
§ радиоактивный йод, т.к. Кордарон (содержит в своем составе йод) может нарушать поглощение радиоактивного йода, что может искажать результаты радиоизотопного исследования щитовидной железы;
§ рифампицин и препараты зверобоя продырявленного (мощные индукторы изофермента CYP3A4), снижающие концентрацию Кордарона в плазме;
§ ингибиторы протеазы ВИЧ (ингибиторы изофермента CYP3A4) могут повышать плазменные концентрации Кордарона;
ü Принимать Кордарон точно как предписано. Врач может изменить дозу в ходе лечения соответсвенно возникающим эффектам препарата.
ü Не следует прекращать прием препарата самостоятельно, без рекомендаций врача.
ü Принимать Кордарон можно во время приема пищи или вне его.
ü Принимать Кордарон следует каждый день в одно и то же время.
ü Кордарон в таблетированной форме следует проглатывать, запивая водой. Не запивать грейпфрутовым соком, это повлияет на всасывание препарата в желудке.
ü При пропуске очередной дозы Кордарона не следует принимать двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Следует дождаться следующего очередного приема препарата.
ü Не использовать Кордарон для лечения заболеваний, для которых использование препарата не предусмотрено.
В случае передозировки пациентам следует незамедлительно обратиться за медицинской помощью. Передозировка препаратом может проявиться в виде различных неблагоприятных побочных эффектов (см. «Возможные побочные эффекты Кордарона»)
· Хранить Кордарон при комнатной температуре, в сухом месте, вдали от источников тепла и солнечного света.
· Держать в плотно закрытом контейнере. Не использовать препарат с истекшим сроком годности.
· Хранить Кордарон и все лекарства в недоступном для детей месте.
Fang M. C. et al. National trends in antiarrhythmics and antithrombotic medications use in atrial fibrillation. Arch. Intern. Med., 2004; 164: 55–60.
Коронародилатирующее средство что это такое
Амоксициллин + Клавулановая кислота
Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС
Анальгин (раствор для инъекций)
Аскорбиновая кислота с глюкозой
Ацетилсалициловая кислота 500 мг
Бромгексин сироп со вкусом абрикоса
Валидол с глюкозой
Гематоген Детский 25г
Гематоген Детский 50г
ГОПАНТЕНОВАЯ КИСЛОТА ФОРТЕ
Кларитромицин пролонгированного действия
Комбилипен ® Нейро табс
Корвалол Фито капли
Корвалол Фито таблетки
Мукалтин, диспергируемые таблетки
Никотиновая кислота в таблетках
Никотиновая кислота раствор для инъекций
Никотиновая кислота раствор для инъекций (БФС)
Пикамилон ® раствор для инъекций (БФС)
Пикамилон ® раствор для внутримышечного введения
Сульфацил натрия (Альбуцид)
Термопсол ® таблетки от кашля
Феррогематоген-Фармстандарт 25 г и 50 г
Феррогематоген ® Детский 50г
Феррогематоген ® Детский 30г
Феррогематоген ® Детский 40г
В настоящий момент на сайте представлен не полный перечень выпускаемой продукции.
Мониторинг безопасности препаратов
Компания Фармстандарт заботится о безопасности своих препаратов и здоровье потребителей.
Московская область,
г. Долгопрудный Лихачевский проезд, дом 5Б
Информация на сайте предназначена исключительно для медицинских работников.
Подтвердите, пожалуйста, являетесь ли Вы медицинским работником.
Если Вы не являетесь медицинским работником, пожалуйста, покиньте данный раздел сайта.
СОГЛАШЕНИЕ О ПОЛУЧЕНИИ ИНФОРМАЦИИ О РЕЦЕПТУРНЫХ ПРЕПАРАТАХ
1.На сайте представлена информация о рецептурных препаратах, их свойствах, способах применения и возможных противопоказаниях исключительно специалистам здравоохранения (лицам, имеющим высшее или среднее специальное медицинское образование).
2. Если Вы являетесь специалистом здравоохранения и хотите получить информацию с данного раздела сайта, Вам необходимо подтвердить ваш статус специалиста здравоохранения.
3. В случае если Вы не являетесь специалистом здравоохранения, но в нарушение настоящих условий подписываете данное соглашение, сайт Компании не несет ответственности за возможные отрицательные последствия, возникшие в результате самостоятельного использования Вами информации с сайта, без предварительной консультации со специалистом. Вы делаете это самостоятельно и осознанно, понимая, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом здравоохранения.
4. Информация о рецептурных препаратах, представленная на данном разделе сайте, предназначена исключительно для ознакомления с препаратами и не является руководством для самостоятельной диагностики или лечения, и не служит в качестве медицинских советов или рекомендаций. Сайт не несет ответственности за возможный ущерб, нанесенный Вашему здоровью в случае самовольного лечения, проводимого на основании применения рецептурных препаратов (без предварительной консультации со специалистом). Настоящим я подтверждаю, что являюсь специалистом здравоохранения и подтверждаю своё согласие с тем, что применение рецептурных препаратов возможно только после предварительной консультации со специалистом.
Коронародилатирующее средство что это такое
Настоящее изобретение относится к медицинской промышленности, а именно производству лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний сердечнососудистой системы.
В настоящее время в медицинской практике широко применяются коронародилатирующие лекарственные средства в различных лекарственных формах. В частности, известны составы жидких коронародилатирующих лекарственных средств, содержащих левоментоламентил изовалерат (валидол) в виде раствора в хладоне [1], раствора в масле [2] или в смеси экстрактов лекарственных растений [3]. Преимуществом данных лекарственных форм левоментоламентил изовалерата является сравнительно низкая стоимость и относительная фармакологическая безопасность.
Основным преимуществом таблеток валидола является мягкое, рефлекторного типа, сосудорасширяющее и седативное действие, отсутствие побочных эффектов. Именно поэтому валидол выпускается различными заводами-производителями в достаточно больших объемах. При этом спрос на данное лекарственное средство практически не подвержен колебаниям, несмотря на известные публикации, подвергающие сомнению его эффективность.
Основным недостатком известных таблеток валидола является использование смеси сахарозы и глюкозы, применяемой в качестве наполнителя и корригена вкуса. Известно, что избыточное потребление легкоусвояемых углеводов, сопряжено с риском развития и осложнения течения ряда заболеваний: сахарного диабета, ожирения, атеросклероза. Это вынуждает пациентов отказываться от приема сахаросодержащих препаратов. Особенно следует отметить, что больные стенокардией несколько раз в сутки рассасывают таблетки валидола. Присутствие в составе сахара вызывает кариес зубов. Это является существенным побочным действием таблеток прототипа.
Целью настоящего изобретения является разработка состава коронародилатрующего средства для сублингвального применения, содержащего в качестве активного компонента раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), без сахара, отличных органолептических характеристик, растворяющегося в воде в течение 15 минут, стабильного при хранении в течение двух лет, получаемых методом прямого прессования при условии полного соответствия требованиям государственной фармакопеи XI издания [4] и стандарта качества [5].
Поставленная цель достигается тем, что разработан состав коронародилатирующего лекарственного средства, содержащего раствор левоментола в ментилизовалерате (валидол), изомальт, стеарат кальция или магния в виде таблетки массой от 0,76 до 0,84 г, получаемой методом прямого прессования, отличающийся тем, что содержит компоненты в следующем соотношении, % масс.: валидол 6,43-8,68, изомальт 90,32-93,07, стеарат кальция или магния 0,5-1,0.
Сущностью изобретения является то, что в заявленном составе, по сравнению с известным:
— заявлено новое соотношение ингредиентов,
— изменен способ производства таблеток. Взамен дорогостоящего и трудозатратного метода прессования с использованием предварительно полученных гранул предложено использовать метод прямого прессования смеси ингредиентов.
Технический результат: получение коронародилатирующего лекарственного средства, отличающегося:
— фармакологической безопасностью (низким гликемическим индексом, гипоаллергенностью),
— эффективностью (оптимальным составом, высокой биодоступностью действующего вещества),
— экономичностью (возможностью применения экономически более эффективного метода прямого прессования за счет исключения из производственного процесса стадий влажного гранулирования, сушки, сухого гранулирования, а следовательно, нескольких единиц промышленного оборудования),
— удобством применения (менее жгучий вкус)
— стабильностью при производстве и хранении.
Таким образом, новым в заявленном составе коронарорасширяющего лекарственного средства является то, что в качестве наполнителя содержится изомальт. Это позволяет:
— разрешить применение диабетикам и лицам, склонным к заболеванию кариесом,
— изменить последовательность и параметры ведения технологических операций, предусматривающих прямое прессование смеси ингредиентов без промежуточных стадий увлажнения, сушки, грануляции,
увеличить стабильность действующего вещества при производстве, т.к. технологический процесс исключает стадии увлажнения, сушки, грануляции.
Предлагаемое соотношение действующих и вспомогательных веществ и нормы ведения технологического процесса являются оптимальными и позволяют получать таблетки, распадающиеся в течение 15 минут, соответствующие требованиям фармакопеи [4] и действующей НД [5] с использованием промышленного оборудования.
Коронародилатирующее средство получают следующим образом. В смеситель загружают ингредиенты в следующем соотношении, % масс.: валидол 6,43-8,68%, изомальт 90,32-93,07%, лубрикант 0,5-1,0%; перемешивают. Данное соотношение необходимо для обеспечения качества таблеток [4, 5], содержания действующего вещества (валидола) 0,054-0,066 г в одной таблетке массой от 0,86 до 0,74 г (табл.1, опыты №№2-4).
Нижний предел содержания компонентов выбран из расчета продолжительности распадаемости таблеток на уровне прототипа 4,5 мин. Верхний предел установлен по прочности опытных образцов на уровне прототипа, не менее 77 Н и соответствию требованиям НД [5] по показателю «Описание» (пример 1, таблица 2).
По органолептическим свойствам заявленное соотношение ингредиентов имеет более высокий процент хороших оценок, чем прототип (пример 1, таблица 3). Относительно низкая сладость объясняется тем, что в составе разработанного средства содержится изомальт, имеющий менее выраженный сладкий вкус, чем сахароза.
В исследованиях установлено уникальное свойство изомальта сохранять сыпучесть таблеточной массы после смешивания с валидолом на уровне гранулированного прототипа. Это объясняется неожиданным эффектом синергизма молекул валидола и изомальта. Это позволяет прессовать таблетки на высоких скоростях работы промышленного оборудования. Кроме того, заявленный настоящим изобретением изомальт является единственным наполнителем, позволяющим реализовать наиболее технологически и экономически эффективный способ получения таблеток валидола методом прямого прессования. Другие изученные нами наполнители, а также состав, установленный в прототипе для достижения необходимых технологических характеристик требуют дополнительных технологических стадий: влажной грануляции, сушки, сухой грануляции (пример 2, таблица 5).
Из таблицы 5 видно, что изомальт имеет самый высокий коэффициент Хеккеля, что свидетельствует о пластических свойствах его частиц. Прессование материалов с преобладающими пластическими свойствами требует меньших затрат энергии для получения прочной таблетки и обеспечивает снижение давления прессования от 100 КгС/см 2 до 70 КгС/см 2 (заявленное средство и прототип соответственно).
Из таблицы 8 видно, что практический выход составил 94,6% от теоретически возможного. Потери валидола при переработке в таблетки в опыте составили 10,0%, а в прототипе 20,0%. Это объясняется увеличением испарения валидола при температуре сушки при производстве прототипа. Кроме того, вследствие пластических свойств частиц, изомальт образует менее пористый массив таблетки в сравнении с прототипом. В результатестабильность готового препарата в условиях открытой упаковки повышается, т.к. снижаются потери валидола от испарения.
Таким образом, заявленное настоящим изобретением применение изомальта в качестве наполнителя основывается на уникальном явлении синергизма молекулы с валидолом. Это позволяет получать методом прямого прессования таблетки валидола без сахара, высокой прочности (пример 1) при высоких скоростях прессования (пример 2), стабильные при хранении (пример 4), соответствующие требованиям фармакопеи (примеры 1, 2, 4), отличающиеся приятным вкусом (пример 1) и фармакологической безопасностью.
Для более однородного перемешивания таблеточной смеси можно перенести часть изомальта (до 75% от таблетмассы) в конец процесса перемешивания. Однако это не является обязательным условием, т.к. однородного смешения можно добиться с помощью эффективной работы сухого смесителя.
Концентрация лубриканта (кальция/магния стеарата, кислоты стеариновой) 0,5-1,0% является оптимальной и установлена экспериментально. Уменьшение количества лубрикантов менее 0,5% ухудшает скользящие свойства гранулята и прочность таблеток (см. пример 3), а увеличение более 1,0% запрещено требованиями фармакопеи [4].
Полученную смесь таблетируют на промышленном таблетпрессе РТМ-41 пуансонами диаметром 14 мм. Масса таблетки от 0,74 до 0,86 г. Таблетки массой за указанными пределами не удовлетворяют требованиям фармакопейной статьи [5]. Заявленный настоящим изобретением состав коронародилатирующего средства обеспечивает устойчивое прямое прессование при высоких скоростях вращения ротора таблеточного пресса (40 оборотов в минуту) при сохранении прочности получаемых таблеток не менее 70 H, в отличие от прототипа, где получить таблетки указанной прочности удается только при скорости вращения ротора 10 оборотов в минуту (пример 2, таблица 4).
Как видно из вышеизложенного, только предложенные интервалы соотношений ингредиентов являются оптимальными и позволяют получить более эффективное и безопасное коронародилатирующее лекарственное средство в виде таблеток, соответствующих требованиям нормативно-технической документации [5] по всем показателям и стабильных при хранении (пример 4, таблицы 9 и 10).
В лабораторных условиях получали образцы таблеток заявленного коронародилатирующего средства методом прямого прессования. В смеситель загружали расчетные навески изомальта DC-100 Beneo (Германия), кальция стеарата, валидола. Перемешивали без измельчения.
В качестве прототипа использовали известные таблетки валидола, получаемые методом влажной грануляции. В смеситель загружали расчетные навески глюкозы, сахарозы, валидола, перемешивали, увлажняли 64% сахарным сиропом (50,0 г сахарного сиропа на 300,0 г смеси сахарозы, глюкозы и валидола), гранулировали через сито с размером ячейки 2 мм, сушили при температуре 40-50°C до влажности 2-3%. Полученный гранулят просеивали через сито с ячейками 2 мм, опудривали стеариновой кислотой и аэросилом [5].
Опытные и контрольные таблеточные массы прессовали пуансонами диаметром 14 мм таблеточного пресса РТМ-12 со скоростью вращения ротора 10 об/мин. Масса таблеток 0,76-0,84 г, высота 5,4-5,6 мм.
Состав заявленного средства и прототипа представлен в таблице 1. Опытные составы №№2-4 установлены в пределах, заявленных формулой изобретения. Опыты №№1, 5 находятся за рамками заявленных пределов.
|
Полученные таблетки подвергали испытаниям на соответствие требованиям ГФ XI и стандарта качества [5]. Результаты представлены в таблице 2.
|
Из таблицы 2 видно, что таблетки оп.№№2-4 соответствуют требованиям НД по всем показателям и статистически достоверно не отличаются от прототипа. Составы №№1 и 5 имеют недостаточную прочность в сравнении с прототипом или не удовлетворяет требованиям НД по показателю «описание» соответственно.
В ходе разработки состава коронародилатирующего средства оценивали органолептические характеристики полученных таблеток в сравнении с прототипом. В таблице представлены результаты дегустации образцов группой из 20 добровольцев с целью сравнения органолептических показателей заявленного коронародилатирующего средства в сравнении с прототипом и образцами за заявленными пределами (табл.3 прототип и оп. №№1-5 табл.1).
|
Представленные данные свидетельствуют о том, что по органолептическим свойствам заявленное средство имеет более высокий процент положительных оценок, чем прототип. Варианты №№2-4 получили существенно больший процент положительных оценок, чем опыты №№1 и 5 и прототип.
Таблетки заявленного лекарственного средства и прототипа получали в полном соответствии, как указано в примере 1 (оп.3 и прототип табл.1). Прессовали пуансонами таблеточного пресса Pressima-19 с разной скоростью вращения ротора от 10 до 40 оборотов в минуту. Давление прессования во всех экспериментах 8,9±0,3 кН. Полученные образцы взвешивали, помещали в прибор для определения прочности на излом ТВН-200/TD, нагружали усилием на ребро до разрушения. Распадаемость исследовали по методике ГФ X1, вып.2 с.154.
Результаты влияния скорости прессования представлены на свойства таблеток представлены в табл.4.
|
Из таблицы видно, что имеется одинаковая зависимость снижения прочности при увеличении скорости прессования. Это объясняется сокращением экспозиции порошков под давлением. Установлено, что опытные и контрольные варианты по-разному реагируют на увеличение скорости прессования при неизменном усилии сжатия. При увеличении скорости с 10 до 30 оборотов в минуту прочность таблеток прототипа снижается в четыре раза. При 40 оборотов в минуту получить прочные образцы таблеток не удалось. Таблетки заявленного средства независимо от числа оборотов ротора обладают прочностью в несколько раз выше, чем прототипа и даже при скорости вращения ротора таблеточного пресса 40 оборотов в минуту. Снижение прочности при тех же условиях составляет всего 10% в сравнении с образцами, полученными при 10 оборотов в минуту. Это объясняется отличными пластическими свойствами частиц изомальта и сыпучестью таблеточной массы заявленного состава в сравнении с изученными нами наполнителями и прототипом. Для доказательства преимущества использования изомальта в сравнении с другими наполнителями (сорбит, инулин, лактулоза, лактоза для прямого прессования) получали таблеточные массы так же как указано в примере 1 (состав №3). Показано, что составы прототипа, лактозы, лактулозы и инулина требуют предварительной грануляции (примечание к таблице 5). Прессовали таблетки массой 0,8 г, диаметром 14 мм. Сыпучесть, насыпную плотность, упруго-пластичные свойства (коэффициент Хеккеля), распадаемость анализировали по методикам [7, 9] соответственно.
Из таблицы 5 видно, что только изомальт среди изученных наполнителей обладает требуемыми свойствами для прямого прессования таблеточной массы свойствами (высокой сыпучестью, плотностью) выше уровня прототипа и всех изученных наполнителей. Применение изомальта позволяет получать таблетки, качество которых превышает показатели прототипа по показателям прочность и распадаемость.
В условиях лаборатории изучали влияние давления прессования на распадаемость таблеток валидола. Для этого получали таблетки как указано в примере 1, табл.1, оп. №3 при давлении 50, 70 и 100 кгс/см 2 и определяли распадаемость согласно ГФ XI. Результаты представлены в таблице 6.
|
Как видно из таблицы, варьирование давления прессования в области изученных пределов практически не влияет на распадаемость и прочность таблеток валидола в опыте и контроле. Однако прочность заявленного состава таблеток в несколько раз выше прототипа.
Установлено, что введение в состав смеси лубрикантов снижает усилие выталкивания таблеток из матриц (см. таблицу 7.). Образцы таблеточных масс загружали в бункер-питатель таблеточного пресса РТМ-12, отмечая устойчивое прессование без затирания таблеточной массы на поверхности матриц.
Введение в состав лубрикантов практически в два раза снижает усилие выталкивания таблеток из матриц. Снижение концентрации стеаратов менее 0,5% приводит к увеличению усилия выталкивания таблеток из матриц выше прототипа, что может являться причиной быстрого износа пресс-инструмента. Поэтому предложено при прессовании таблеток заявленного коронародилатирующего средства использовать в качестве лубриканта стеараты кальция или магния в количестве 0,5-1,0%.
В смеситель последовательно загружали 96,631 кг изомальта, 0,737 кг стеарата кальция, 9,08 кг валидола, перемешивали.
Полученную таблеточную массу таблетировали пуансонами диаметром 14 мм таблеточного пресса РТМ-12. Масса таблеток 0,76-0,84 г, высота 4,4-5,2 мм. Внешний вид: таблетки с ровной гладкой поверхностью, однородного цвета.
Для оценки эффективности производства по результатам промышленных испытаний составляли материальный баланс (таблица 8). Практический выход составил 94,6% от теоретически возможного. Потери валидола при переработке в таблетки в опыте составили 10,0%, а в прототипе 20,0%. Это объясняется увеличением испарения валидола при температуре сушки при производстве прототипа.
|
Полученные в ходе промышленных испытаний таблетки коронародилатирующего средства подвергали анализу по методикам НД.
|
Как видно из таблицы 9, разрабатываемый препарат практически не отличается от прототипа по времени распадаемости и прочности на истирание. Также заявленные таблетки валидола имеют отклонение от средней массы таблетки, соответствующей нормативам, установленным ГФ XI.
Полученные таблетки расфасовывали в банки оранжевого стекла из стекломассы с треугольным венчиком типа БДС 60-27,5-ОС-1 по ТУ 64-2-239-79, укупоренные крышками натягиваемыми типа 1.2-27,5 по ОСТ 64-2-87-81 и исследовали стабильность качественных и количественных свойств при хранении методом «ускоренного старения» [8] при температуре 60 град. С. Представленные в таблице 10 данные свидетельствуют о том, что заявленное средство стабильно при хранении в течение двух лет.
|
Из таблицы видно, что заявленное коронародилатирующее средство стабильно при хранении в течение двух лет.
1. Патент на полезную модель RU 75944 U1.
2. Фармакопейная статья предприятия 42-0019-3423-02, Фармаген, ЗАО.
3. Антиангинальное средство. Заявка: 2004137686/15, 23.12.2004.
4. Государственная фармакопея X1 издания. Вып.2. М.: Медицина, 1991.
5. Стандарт качества лекарственного средства. Фармакопейная статья предприятия. ЛСР-010613/09-251209.
