Применение Кортексина в реабилитации детей первого года жизни с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС
У 5–15% недоношенных детей, перенесших гипоксическое поражение ЦНС, впоследствии формируются выраженные спастические параличи, эпилепсия, поражение органов слуха и зрения, а у 25–50% детей диагностируется расстройство когнитивных функций и нарушение поведения. У доношенных детей 50% случаев церебрального паралича имеет пренатальную этиологию, 36% являются случаями пери/неонатального происхождения и 14% – неизвестного [1–3].
В настоящее время получено значительное количество новой информации о патогенезе гипоксического перинатального поражения ЦНС, его молекулярных и биологических основах. Доказано, что формирование грубых структурных изменений ткани мозга под влиянием гипоксии обусловлено в том числе и неспособностью нейрональных структур синтезировать факторы защиты. В свою очередь антигены, влияющие на деструктивные процессы, обнаруживаются в сыворотке крови новорожденных в значительно превышающих нормативные значения концентрациях уже в первые сутки жизни [3].
В связи с этим большой интерес представляет изучение этих факторов и репаративных механизмов, определяющих течение и исходы гипоксии мозга у новорожденных детей, а также выбор оптимальных программ реабилитации новорожденных, перенесших тяжелые гипоксические поражения.
Современные представления о механизмах нейронального повреждения при длительном или значительном действии таких повреждающих факторов, как гипоксия и ишемия, знание нейропатофизиологических процессов при гипоксическом поражении мозга дает возможность применять в комплексных реабилитационных программах у детей первого года жизни нейропротекторные препараты. Особенное место в ряду этих средств уделяется препаратам пептидной группы, обладающим универсальными, адекватными природе человеческого организма («адресность») свойствами, высокой органотропностью, минимальными побочными эффектами [4–7].
Вышеперечисленные факты определили актуальность, цели и задачи работы, результаты которой представлены ниже.
Изучение эффективности применения Кортексина у доношенных новорожденных, перенесших гипоксическое поражение ЦНС. Препарат давно и успешно используется в детской неврологической практике [8–12]. Особенно эффективно его применение в терапии нарушений психомоторного развития в группе доношенных детей, перенесших гипоксию. Во‑первых, такие дети не всегда рассматриваются как находящиеся в группе риска формирования двигательных нарушений, что обусловлено их способностью хорошо компенсировать нарушения в 3–4‑месячный период жизни, несмотря на тяжесть состояния при рождении. Второй момент, который в определенной степени является спорным, – это отсутствие морфологических маркеров повреждения мозга при проведении нейросонографии. В‑третьих, выбранная группа доношенных детей позволяет четко сравнить развитие с нормативным.
Несомненно, что практикующие неврологи учитывают в реабилитационных программах у детей первого года жизни все симптомы, отрицательно влияющие на развитие (внутричерепная гипертензия, судорожные состояния и т. д.), поэтому в исследование включили только доношенных детей с определенными нарушениями, ведущим из которых стала задержка психомоторного развития.
Материалы и методы:
Под нашим наблюдением находилось 90 доношенных детей. Все дети родились от женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим и соматическим анамнезом. Дети были разделены на 3 группы:
Критерием отбора в группы явилось наличие клинической симптоматики и длительность воздействия гипоксического фактора. Все дети постоянно находились под наблюдением педиатра, невролога, офтальмолога. Всем наблюдаемым детям было неоднократно (в среднем 3 раза) проведено ультразвуковое исследование головного мозга (нейросонография, спектральная допплерография сосудов) и электроэнцефалография (ЭЭГ). Исследования проводили по общепринятой методике. Для подтверждения морфологических изменений 21 ребенку с тяжелыми нарушениями развития проведена компьютерная томография головного мозга.
В оценке психомоторного развития (ПМР) применялась методика О. В. Баженовой, позволяющая получить комплексную характеристику психомоторного развития и проводить дифференциальный анализ на основе изучения отдельных групп реакций: двигательных, сенсорных, эмоциональных, голосовых, действий с предметами и способов взаимодействия со взрослыми. Каждая реакция характеризовалась 4 признаками (отсутствие, намеченность, несовершенная и совершенная форма), оцениваемыми по 3‑балльной шкале (от 0 до 3). Суммы контрольных оценок вносились в карту обследования. Определялась степень нарушения по каждой из исследуемых сфер: легкая, средняя, тяжелая. Методика позволяет определить начальный уровень нарушений у каждого ребенка и оценить динамику его состояния при использовании Кортексина.
В I группу вошли дети от матерей, имевших отягощенное течение беременности, но физиологические роды. В удовлетворительном состоянии родились 25 детей, 5 пациентов – в состоянии средней тяжести. Степень зрелости у 23 новорожденных соответствовала 36–37 неделям гестации, у 7 детей – 38–39 неделям. С оценкой по Апгар 7/8 баллов родились 22 ребенка, 8/9 – 6 детей, 7/7 – 2 ребенка. Частота внутриутробной гипотрофии составила 26,7%.
Во II группу вошли 30 детей, испытавших острую асфиксию в родах. 20 новорожденных родились в результате самостоятельных родов, 10 – оперативным путем. Все дети этой группы родились в состоянии средней тяжести (19) или в тяжелом (11). Оценка по шкале Апгар ниже 4 баллов была у 4 новорожденных, у 2 – 5/7 баллов, у 15 – 6/7 баллов, у 9 пациентов – 7/8 баллов.
В III группе были дети, испытавшие как хроническое, так и острое гипоксическое воздействие. В состоянии средней тяжести родились 24 ребенка, в тяжелом состоянии – 6.
Данные о раннем неонатальном периоде у новорожденных различных групп представлены в таблицах 1 и 2.
Реализация основных клинических нарушений в неврологическом статусе, как в раннем неонатальном периоде, так и в первом полугодии жизни, отмечалась у детей, испытавших острую тяжелую асфиксию. Эти дети находились под очень тщательным наблюдением и осматривались неврологом не реже 1 раза в 3–4 недели. Трудность диагностики и дифдиагностики задержки развития у пациентов с хронической внутриутробной гипоксией (ХВГ) в анамнезе заключается в том, что в раннем неонатальном периоде явная симптоматика неврологических нарушений может отсутствовать.
Во всех группах преимущественными сроками формирования нарушения ПМР были периоды со второго по пятый месяц жизни.
Учитывая наличие и тяжесть задержки ПМР, назначался препарат Кортексин. Первичное назначение всегда осуществлялось в среднем в 2,5–3,5 месяца детям с острой гипоксией, у которых наблюдалась задержка развития не только в двигательной, но и в психоэмоциональной сфере. В 3,5–5,5 месяцев в среднем препарат впервые назначался пациентам, испытавщим ХВГ, у которых формировалась задержка развития.
Кортексин назначали детям с легкой и средней степенью задержки психомоторного развития в дозе 0,5–1,0 мг/кг 1 раз в сутки в/м, курс лечения 10 дней. У детей с тяжелой степенью задержки ПМР, особенно при формировании отставания в психоэмоциональной сфере, препарат назначали в дозе 1 мг/кг в/м, курс лечения 10 дней. Необходимо отметить, что все дети в комплексной реабилитационной программе обязательно получали также массаж, гимнастику, плавание, при необходимости – курсы физиотерапии.
Повторный курс препарата назначался пациентам с тяжелой степенью нарушения ПМР, а также всем детям со средней степенью задержки в формировании психоэмоционального компонента развития и пациентам с низкой возможностью компенсации выявленных нарушений.
В I группе в первом полугодии препарат получали 20 детей, во втором – 6. Во II группе в первом полугодии Кортексин назначали всем пациентам, во втором полугодии – 20. В III группе все дети получали препарат дважды за год наблюдения.
Исследование ПМР выявило различия в оценках как в количественном, так и в качественном отношении (табл. 3).
Из полученных данных видно, что самые тяжелые как в количественном, так и в качественном отношении изменения были отмечены у детей III группы. Это связано со слабыми компенсаторными возможностями пациентов, перенесших как внутриутробную гипоксию, так и острую асфиксию в родах.
Учитывая особенности нарушения психомоторного развития, можно заключить, что в первой группе преобладали нарушения двигательного развития в легкой и среднетяжелой степени, хорошо поддающиеся медикаментозной коррекции. Во второй группе наряду с этими нарушениями отмечались и тяжелые формы задержки развития, в основном за счет двигательного компонента. В третьей же группе формировались самые тяжелые нарушения ПМР – с задержкой не только двигательного, но и когнитивного, эмоционального развития, приводящей к затруднениям в ситуационно-личностном общении.
Несомненно, назначение Кортексина в ранние сроки привело к компенсации имеющихся изменений у пациентов всех групп. Важно отметить, что ни у одного пациента не было отмечено каких-либо побочных эффектов при приеме препарата. Однако выявленные у некоторых детей изменения на НСГ потребовали уточнения картины морфологических изменений в головном мозге, для чего 21 ребенку было проведено МРТ (15 пациентам из III группы и 9 из II группы). Были выявлены следующие изменения: у 8 детей в III группе и у 3 во II – перивентрикулярная лейкомаляция (ПВЛ), у 10 – лейкопатия. Необходимо отметить, что небольшие кисты, как перивентрикулярные, так и субкортикальные, отмеченные в раннем неонатальном периоде, в дальнейшем при проведении НСГ зачастую очень трудно выявить. У 10 пациентов также отмечались умеренные расширения наружных ликворных пространств атрофического характера.
Таким образом, структурные изменения, обусловившие формирование грубой задержки ПМР, были доказаны. Однако динамическое наблюдение, лечебная коррекция с помощью Кортексина позволили компенсировать нарушения ПМР у очень многих из наблюдаемых детей. У всех пациентов первой группы формирующаяся задержка ПМР была полностью компенсирована. С исходом в ДЦП во II группе было 2 детей, в III – 4. При этом у всех этих детей была выявлена ПВЛ, а при рождении зафиксирована оценка по Апгар менее 4 баллов. Грубая задержка в психоэмоциональной сфере отмечалась у 4 детей. У остальных детей наблюдались темповые задержки развития к концу первого года жизни, в основном в двигательной сфере. Программа реабилитации этих пациентов продолжалась в среднем до 1,5 лет.
Наиболее актуальной проблемой при динамическом наблюдении доношенных детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию и острую асфиксию в родах, на первом году жизни является нарушение психомоторного развития. Самыми тяжелыми из таких пациентов, как правило, бывают дети с сочетанием хронического кислородного голодания и острого страдания в родах.
Необходимо комплексное обследование каждого ребенка перед назначением реабилитационных мероприятий: оценка данных внутриутробного развития, родов, особенностей течения неонатального периода, консультация врачей-специалистов, проведение НСГ, ЭЭГ, ДГ.
В работе показана высокая эффективность Кортексина при проведении реабилитационной терапии у доношенных детей в различных группах. Доказано положительное влияние препарата на компенсацию постгипоксических изменений и задержку психомоторного развития.
Несмотря на имеющиеся морфологические структурные изменения, детям, перенесшим гипоксическое поражение, при первых признаках формирования задержки ПМР необходимо назначать препарат Кортексин. Это позволяет значительно сократить сроки реабилитации.
У пациентов с формированием среднетяжелой и тяжелой степени задержки ПМР препарат необходимо назначать дважды в год.
Кортексин отличается хорошей переносимостью.
В терапии рассматриваемой патологии назначение короткого курса лечения Кортексином является предпочтительным по сравнению с другими препаратами этой фармакологической группы.
Об опыте и перспективах применения отечественного нейропептидного препарата в детской неврологии
Детские неврологи России и других стран на протяжении последнего десятилетия все более активно применяют Кортексин — нейропептидный препарат отечественного производства [1–6]. Этот препарат, относящийся к пептидному классу цитомединов, создан
Детские неврологи России и других стран на протяжении последнего десятилетия все более активно применяют Кортексин — нейропептидный препарат отечественного производства [1–6]. Этот препарат, относящийся к пептидному классу цитомединов, создан по оригинальной технологии в Российской военно-медицинской академии, а затем внедрен в практику сотрудниками Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН при активной поддержке компании «Герофарм». Фармакологические эффекты Кортексина сравнительно хорошо изучены. Немаловажно, что Кортексин, как и все цитомедины, характеризуется свойством к регуляции иммунологической реактивности. Ввиду того, что эндогенная регуляция достигается в процессе интеграции функций нервной, эндокринной и иммунной систем, Кортексин следует рассматривать также и в качестве регулятора функций иммунной системы (наряду с аминокислотными препаратами) [1].
Доклинические исследования Кортексина позволили продемонстрировать способность препарата регулировать многие церебральные функции (антистрессорную, антиоксидантную, метаболическую и другие) [4, 6]. Популяризации Кортексина в педиатрической практике способствовали такие свойства препарата, как тканеспецифичность и высокая биодоступность [8].
Кортексин является пептидным препаратом (комплекс низкомолекулярных пептидов, выделенных из коры головного мозга телят и свиней первого года жизни) и предназначен для внутримышечного введения [1–3]. При выделении препарата применяется метод уксусно-кислой экстракции и многоступенчатая очистка, обеспечивающие его инфекционную и антигенную безопасность [2].
Кортексин нормализует обмен нейромедиаторов, регулирует баланс тормозных и активирующих аминокислот, а также уровни серотонина и дофамина. Он оказывает ГАМКергическое действие и нормализует биоэлектрическую активность мозга [1, 6]. Если суммировать лишь важнейшие эффекты Кортексина, то перечислить следует его ноотропное, нейротрофное, церебропротекторное, нейрометаболическое, стимулирующее, антистрессорное, антиоксидантное, противосудорожное и иммунорегуляторное действие [2, 4]. Столь обширный спектр подтвержденной фармакологической активности этого нейропептидного препарата объясняет многочисленность показаний к его применению в детской неврологии: черепно-мозговая травма, нейроинфекции, нарушения мозгового кровообращения, астенические состояния, энцефалопатии различного генеза, эпилепсия, детский церебральный паралич, перинатальное поражение нервной системы, нарушения психомоторного и речевого развития, снижение нарушения, нарушения мышления, сниженная способность к обучению, головные боли различного генеза и т. д. [1–6, 8–12]. Добавим, что Кортексин — один из основных препаратов современных терапевтических схем, используемых в процессах реабилитации.
Кортексин — многокомпонентный препарат; его ингредиенты представлены L-аминокислотами, витаминами и минеральными веществами [1]. Пептиды Кортексина состоят из аминокислот: аспарагиновая кислота (446 нмоль/мг), треонин (212 нмоль/мг), серин (268 нмоль/мг), глутаминовая кислота (581 нмоль/мг), пролин (187 нмоль/мг), глицин (298 нмоль/мг), аланин (346 нмоль/мг), валин (240 нмоль/мг), изолейцин (356 нмоль/мг), тирозин (109 нмоль/мг), фенилаланин (162 нмоль/мг), гистидин (116 нмоль/мг), лизин (253 нмоль/мг), аргинин и другие (202 нмоль/мг). На долю аспарагиновой кислоты приходится до 12%, а глутаминовой кислоты — около 15% от общего содержания аминокислот в составе пептидов препарата. Глицин, присутствующий в препарате, одновременно выполняет роль стабилизатора. В состав Кортексина входят водорастворимые (тиамин — 0,08 мкг/10 мг, рибофлавин — 0,03 мкг/10 мг, ниацин — 0,05 мкг/10 мг) и жирорастворимые витамины (ретинол — 0,011 мкг/10 мг, альфа-токоферол — 0,007 мкг/10 мг) [2]. В препарате присутствуют минеральные вещества (Сu — 0,2129 мкг/10 мг, Fe — 2,26 мкг/10 мг, Ca — 22,93 мкг/10 мг, Mg — 8,5 мкг/10 мг, K — 19,83 мкг/10 мг, Na — 643,2 мкг/10 мг, S — 152,65 мкг/10 мг, P — 91,95 мкг/10 мг, Zn — 4,73 мкг/10 мг, Mb — 0,0203 мкг/10 мг, Co — 0,0044 мкг/10 мг, Mn — 0,0061 мкг/10 мг, Se — 0,0745 мкг/10 мг, Al — 0,3104 мкг/10 мг, Li — 0,0340 мкг/10 мг). Предполагается, что положительный эффект Кортексина объясняется не только действием полипептидных составляющих, но и нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, а также витаминов (А, Е, В1 и РР) [2, 13, 14].
Препарат принадлежит к фармакологической группе 9.7 («Ноотропы (нейрометаболические стимуляторы)») и производится в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для внутримышечного введения (во флаконах по 10 мг). Перед применением содержимое 1 флакона растворяют в 1–2 мл 0,5% раствора Новокаина, воды для инъекций или 0,9% изотонического раствора NaCl [2]. Детям с массой тела до 20 кг Кортексин назначают в дозе 0,5 мг/кг, а пациентам с массой тела > 20 кг — 10 мг. Продолжительность курса лечения обычно составляет 5–10 дней [1, 2].
Из классического определения ноотропов следует, что эти лекарственные средства должны оказывать специфическое активирующее влияние на интегративные функции мозга, стимулировать обучение, улучшать память и умственную деятельность; повышать устойчивость мозга к агрессивным воздействиям и усиливать кортико-субкортикальные связи [1]. Имеются все основания для рассмотрения Кортексина в качестве ноотропного средства. В методическом пособии «Ноотропы в когнитивной неврологии детского возраста» (2008) Кортексин отнесен к группе истинных ноотропов (подгруппа «Нейропептиды и их аналоги») [15]. В отличие от многих препаратов ноотропного действия, Кортексин оказывает стимулирующий эффект на психические функции, а в ряде случаев корригирует аномальную биоэлектрическую активность мозга (подтверждено психологическими тестами и электроэнцефалографическими исследованиями (ЭЭГ)). Препарат Кортексин отличают также практически полное отсутствие побочных реакций и исключительно благоприятная переносимость детьми любого возраста [1–5].
Одной из важнейших функций препаратов ноотропного действия является коррекция когнитивных функций [16]. Поэтому препарату Кортексин принадлежит немаловажная роль в когнитивной неврологии детского возраста.
В нашей стране проведен целый ряд клинических исследований, посвященных применению Кортексина в различных клинических ситуациях (ишемический и геморрагический инсульты, дисциркуляторная энцефалопатия, вторичные ишемические расстройства в остром периоде черепно-мозговой травмы, интенсивная терапия вегетативного состояния, нейрореанимационные мероприятия и т. д. [17–21].
Перинатальные поражения нервной системы наиболее часто встречаются у детей первого года жизни, а их исходы варьируют в широких пределах (детский церебральный паралич, эпилепсия, гидроцефалия, задержки двигательного, психического и/или речевого развития) [3, 8]. Нарушения двигательного, психического, эмоционального и речевого развития должны ориентировать неврологов на оказание таким детям адекватной медицинской помощи. Кортексин следует признать одним из основных и важнейших препаратов при патологии указанного спектра. Аналогичное мнение высказывают Оноприйчук Е. И. с соавт. (2004) и Иванникова Н. В. с соавт. (2004) [22, 23]. О роли Кортексина в комплексной терапии детей с гипоксически-ишемическим поражением центральной нервной системы (ЦНС) сообщают Яцык Г. В. и соавт. (2008) [24].
Кортексин используется в НЦЗД РАМН в целях коррекции интеллектуально-мнестических и двигательных нарушений при врожденной гидроцефалии; эти данные подробно отражены в двух пособиях для врачей, подготовленных группой наших сотрудников [25, 26]. Существенной проблемой является формирование симптоматической эпилепсии у детей с гидроцефалией, в связи с чем применение Кортексина в комплексном лечении этой патологии выполняет роль не только метода нейрореабилитации, но и способа профилактики эпилепсии [27].
В России Кортексин уже является традиционным средством для лечения детского церебрального паралича (ДЦП). Доказано, что его применение приводит к значительному увеличению объема двигательной активности, расширению набора моторных навыков, улучшению зрительно-моторной координации и нормализации цикла «сон–бодрствование», улучшению эмоционального фона и уменьшению нарушений со стороны артикуляционного аппарата [28].
Терапия пароксимальных нарушений функций ЦНС — еще одна важная область применения Кортексина. Использование препарата не сопровождается риском индукции судорожной активности. Наоборот, Кортексин обладает подтвержденной противосудорожной и антиэпилептической активностью. По мнению Головкина В. И. (2005), в лечении эпилепсии Кортексин является участником нейромедиаторных механизмов функционирования мозга [29]. Ранее в качестве одного из альтернативных способов терапии рефрактерных форм эпилепсии у детей препарат успешно применялся Звонковой Н. Г. (2006) [30]. Предположительно уменьшение частоты эпилептических приступов среди наблюдаемых детей (на 50–74%) явилось следствием ГАМКергического и антиглутаматергического эффектов Кортексина, препятствующих усугублению хронизации эпилептического процесса и пароксизмальной дезадаптации. На фоне терапии у всех пациентов по данным ЭЭГ отмечалось улучшение (положительное влияние на биоэлектрическую активность мозга, уменьшение числа грубых очаговых и пароксизмальных изменений) [30]. Таким образом, Кортексин является ценным дополнением к комплексному лечению эпилепсии.
Антипароксизмальный эффект Кортексина позволяет успешно применять этот нейропептидный препарат при мигрени. В НЦЗД РАМН имеется значительный опыт лечения мигрени у детей (использование Кортексина) [31, 32]. Ограниченный арсенал лекарственных средств для лечения первичной головной боли (не мигренозной) в детском возрасте требует тиражирования опыта эффективного применения Кортексина при этом спектре патологии (хроническая головная боль напряжения и другие разновидности цефалгии). Применение Кортексина в лечении головной боли напряжения приводило к уменьшению выраженности депрессии, реактивной тревожности и импульсивности, а также сопровождалось повышением активности и настроения. Препарат активирует серотонинергическую систему и продуцирует антистрессорный и антидепрессивный эффекты [33–36]. В исследованиях Пак Л. А. (2006) применение Кортексина в лечении первичной головной боли напряжения у детей 7–16-летнего возраста позволило продемонстрировать его высокую эффективность по ряду анализируемых признаков (уменьшение частоты, снижение интенсивности головной боли, улучшение когнитивных функций) [36].
С учетом аннотационных показаний к применению (или в качестве симптоматического средства) Кортексин используется в нашей клинике и во многих других медицинских учреждениях Российской Федерации при таком состоянии, как рассеянный склероз, поскольку процесс демиелинизации в значительной мере ответственен за нарушение мышечного тонуса и иные патологические феномены при страдании центрального мотонейрона. Кортексин активно поддерживает процесс ремиелинизации, этот эффект реализуется за счет компонентов, участвующих в синтезе миелина [1].
Чутко Л. С. и соавт. (2004) высказывают мнение, что Кортексин влияет на функциональное состояние ЦНС при синдроме дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), уменьшая невнимательность [37]. Предполагается, что это происходит за счет повышения дофаминергической активности. Вследствие сказанного выше препарат может рассматриваться в качестве средства дополнительной терапии СДВГ.
Существование взаимосвязи между иммунной и нервной системами более не является предметом дискуссий, а нейропептидные препараты заняли свое место среди средств иммунотерапии (наряду с человеческими иммуноглобулинами для внутривенного введения, глюкокортикостероидами, адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и др.) [38]. Нейропептиды выступают в роли регуляторных факторов, объединяющих нервную, иммунную и эндокринную системы человеческого организма [1]. В отличие от АКТГ-подобных пептидов, Кортексин (комплекс натуральных низкомолекулярных пептидов) оказывает влияние на метаболизм естественных нейрогуморальных медиаторов, метаболитов и их аналогов в тканях организма. Поэтому иммуномодулирующий эффект Кортексина, направленный на гуморальное и клеточное звенья иммунитета, имеет значение в терапии многих болезней ЦНС [38]. Хоршев С. К. и соавт. (2002, 2008) считают Кортексин корректором нейроиммунной составляющей патологического процесса в ЦНС [39, 40]. Поэтому российские исследователи подчеркивают эффективность Кортексина в лечении эпилепсии [40, 41]. Украинские исследователи Резниченко Ю. Г. и соавт. (2008) сообщают о роли Кортексина в коррекции нарушений иммунного статуса у детей с перинатальными поражениями нервной системы [42]. Значительный интерес представляют также аутоиммунные аспекты патогенеза первичных цефалгий ввиду взаимосвязи NMDA-рецепторов с иммунологическими показателями.
Имеющийся в России положительный опыт применения в детской неврологии нейропептидного препарата Кортексин следует популяризировать как пример достижений отечественной науки и нейрофармакологии.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
В. М. Студеникин, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Пак, кандидат медицинских наук
В. И. Шелковский, кандидат медицинских наук
С. В. Балканская, кандидат медицинских наук
НЦЗД РАМН, Москва
