Ксалвобин (500 мг)
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг, 500 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество: капецитабин 150 мг или 500 мг,
вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая PH 101, целлюлоза микрокристаллическая PH 200, гипромеллоза 5сР, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,
состав оболочки: гипромеллоза 5сР, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол 400, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е172).
Описание
Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-персикового цвета, с гравировкой «150» на одной стороне, размером около 11,4 мм х 5,9 мм (для дозировки 150 мг);
Продолговатые, капсуловидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой персикового цвета, с гравировкой «500» на одной стороне, размером около 17,1 мм х 8,1 мм (для дозировки 500 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты. Антиметаболиты. Пиримидиновые аналоги. Капецитабин
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты, 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5′-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацила (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация Сmax капецитабина, 5′-ДФЦР, 5′-ДФУР, 5-ФУ и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Tmax равнялось 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 часа, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг*час/мл, соответственно.
Капецитабин, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином), соответственно, на 54%, 10%, 62% и 10%.
Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и альфа–фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Период полувыведения T ½ капецитабина, 5′-ДФЦР, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляют соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 часа. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР на 1-ый и 14-й день не отличались. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35% и больше не возрастает. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой – 95.5%, с калом – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Фармакокинетика у пациентов особых групп
Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс Карновского, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ
Больные с метастазирующим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
Больные пожилого возраста. Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.
Фармакодинамика
В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает воспроизведение РНК и синтез белка.
Показания к применению
Рак молочной железы
в комбинации с доцетакселом применяется для лечения больных с местно распространенным раком молочной железы (РМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей антрациклины
в виде монотерапии для лечения больных с местно распространенным или метастазирующим РМЖ (мРМЖ) после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и антрациклины, или тех, кому противопоказаны антрациклины
в качестве адъювантного лечения при III степени рака толстой кишки (РТК)
в качестве адъювантного лечения больных колоректальным раком (КРР)
в монотерапии и в составе комбинированной терапии для лечения больных метастазирующим колоректальным раком
для лечения больных распространенным раком желудка в качестве терапии первой линии.
Способ применения и дозы
Стандартная дозировка
Таблетки Ксалвобин принимают внутрь, через 30 минут после еды, запивая водой.
Рекомендованная доза Ксалвобина для монотерапии составляет 2500 мг/м2 в сутки, разделенная на 2 приема по 1250 мг/м2 утром и вечером в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней.
В комбинации с доцетакселом
В комбинации с доцетакселом Ксалвобин назначают в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Доцетаксел вводят в дозе 75 мг/м2 в виде часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела перед введением доцетаксела с Ксалвобином.
В комбинации с цисплатином
В комбинации с цисплатином Ксалвобин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Цисплатин вводят в дозе 80 мг/м2 в 1-й день цикла в виде 2-часовой внутривенной инфузии 1 раз в 3 недели. Первая доза Ксалвобина принимается вечером в 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня цикла.
Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению цисплатина до начала введения в комбинации с Ксалвобином.
В комбинации с иринотеканом рекомендуемая начальная доза Ксалвобина составляет 800 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней с последующим перерывом 7 дней. Иринотекан вводят в дозе 200 мг/м2 в 1-й день цикла.
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом
В комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом Ксалвобин назначается в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим перерывом 7 дней. Первая доза Ксалвобина принимается вечером 1-го дня, и последняя – утром 15-го дня. Бевацизумаб вводят 1 раз в 3 недели, в 1-й день 3-недельного цикла в дозе 7,5 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии на протяжении 30-90 минут, затем вводят оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой внутривенной инфузии. Премедикацию для поддержания адекватного уровня гидратации и антиэметическую профилактику проводят в соответствии с инструкцией по применению оксалиплатина до начала введения в комбинации с Ксалвобином.
Дозу Ксалвобина рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела. Ниже приведенные таблицы 1 и 2 показывают стандартные и уменьшенные дозы Ксалвобина, рассчитанные на 1250 мг/м или 1000 мг/м2 поверхности тела.
Таблица 1. Стандартные и уменьшенные дозы Ксалвобина, рассчитанные на 1250 мг/м2 поверхности тела.
Доза 1250 мг/м2 (два раза в день)
Полная доза 1250 мг/м2
Количество таблеток 150 мг и/или 500 мг на 1 прием (утром и вечером)
Таблетки vs капельницы: что лучше?
В России у 3 762 218 человек диагностированы злокачественные новообразования и каждый год эта цифра увеличивается более чем на 600 000 новых случаев [1]. Всем онкопациентам необходимо противоопухолевое лечение, и многим из них – лекарственное.
Большую часть лекарственного противоопухолевого лечения пациенты, как правило, получают с помощью внутривенных инъекций. Это предполагает регулярное посещение онкологического учреждения для проведения очередного цикла терапии. Нередко это приносит неудобства, а инъекции могут быть болезненными. В некоторых случаях количество циклов не ограничено определенным числом, лечение может длиться месяцы или годы, вплоть до прогрессирования или развития непереносимой токсичности [2].
Чтобы пациент мог сократить количество визитов в больницу, все больше новых препаратов производится в пероральной форме.
Что такое пероральная лекарственная противоопухолевая терапия?
Безусловно такое лечение позволяет человеку вести активную жизнь и работать, что особенно актуально при длительной противоопухолевой терапии.
Таблетки – это только химиотерапия?
Не только. Ниже представлены основные препараты, которые можно использовать внутрь перорально:
Почему мне выписали таблетки, а моей знакомой с таким же диагнозом — капельницы?
Если вам назначили таблетки — это не значит, что исчерпаны все возможности вашего лечения.
Таблетки или капсулы могут назначаться как самостоятельное лечение, так и в качестве послеоперационного (после радикального удаления опухоли) профилактического (адъювантного) лечения. Пример таблетированной адъювантной терапии при раке молочной железы – тамоксифен или анастрозол в течение 5 лет [3].
В каких случаях могут назначить «химию» в таблетках?
Таблетки или капсулы назначают по определенным показаниям:
Таблетки также могут применяться в следующих случаях:
Например, пациенту может быть назначена поддерживающая лечебная химиотерапия капецитабином вместо внутривенного 5-фторурацила с лейковорином [4].
При опухолях каких органов могут назначить таблетки?
Рак молочной железы [5]:
Рак ободочной и прямой кишки [6,7]:
Рак яичников [8]:
Рак тела матки (метастатический процесс) [9]: гормонотерапия (летрозол, анастрозол, тамоксифен).
Рак шейки матки (метастатический процесс) [10]: капецитабин.
Немелкоклеточный рак легкого (метастатический процесс) [11]: Гефитиниб, Эрлотиниб, Афатиниб, Осимертиниб, Кризотиниб.
Почечно-клеточный рак (метастатический процесс) [12]: Сорафениб, Сунитиниб, Пазопаниб и Акситиниб.
Меланома кожи (послеоперационно или при метастатическом процессе) [13]: Дабрафениб, Траметиниб, Вемурафениб, Кобиметиниб.
Меньше ли осложнений от таблеток или капсул?
Нет, таблетки и капсулы — это все равно противоопухолевая терапия. Она отличается лишь способом доставки лекарственного средства в организм. Осложнения и побочные эффекты такие же, как и при инъекциях.
Потеряю ли я волосы от противоопухолевой лекарственной терапии в таблетках?
Да, в некоторых случая это возможно [14], например:
Будет ли тошнота и рвота при пероральной противоопухолевой лекарственной терапии?
Да, некоторые препараты больше других вызывают рвоту [15]:
Что делать в случае пропуска приема таблетки(-ок)?
* За исключением некоторых случаев. Необходимо ознакомиться с инструкцией к препарату.
Как не забыть принять противоопухолевые лекарства?
Что делать, если выпил двойную (и более) дозу?
Мне дали пачку таблеток – я могу просто пить таблетки и больше ничего не делать?
Нет, при каждом из препаратов требуется периодически выполнять обследования с целью выявления возможных осложнений лечения. Примеры:
Заключение
Ксалвобин или капецитабин что лучше
(результаты исследования CREATE-X)
Одной из работ, представленных 9 декабря на симпозиуме в Сан Антонио, стали результаты исследования проф. M. Toi (клиника университета Киото, Япония), касающиеся адъювантного применения капецитабина у больных HER2-негативным раком молочной железы (РМЖ). Со слов проф. V. Kaklamani (научный центр здоровья университета Техаса, Сан Антонио), являющейся сопредседателем симпозиума, она была «очень удивлена полученными результатами», которые являются «главным событием дня».
Инициацией проведения исследования послужили общеизвестные данные о том, что прогноз больных РМЖ, у которых после проведения неоадъювантной химиотерапии и выполнения операции не был достигнут полный патоморфологический ответ, хуже по сравнению с больными, перенесшими аналогичное лечение и имеющими полное отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в удаленном материале. Неясным остается вопрос, выигрывают ли пациенты с неполным патоморфологическим ответом от последующего проведения системной химиотерапии. Считается, что эти больные являются химиорезистентными. Тем не менее, со слов проф. M. Toi, «больших исследований, касающихся изучения эффективности проведения адъювантной химиотерапии в данной группе пациентов, до настоящего времени не было».
Целью открытого рандомизированного исследования III фазы CREATE-X явилось установить, насколько эффективным будет проведение адъювантной химиотерапии капецитабином у больных HER2-негативным РМЖ, не достигших полного патоморфологического ответа после завершения неоадъювантной химиотерапии и выполнения операции.
С февраля 2007 г. по июль 2012 г. в исследование было включено в общей сложности 885 больных HER2-негативным РМЖ. Всем женщинам была проведена неоадъювантная химиотерапия на основе антрациклинсодержащих и/или таксансодержащих режимов и выполнено оперативное вмешательство с получением неполного патоморфологического ответа в послеоперационном материале. Помимо этого, у ряда больных после завершения лечения оставались метастатически измененные лимфатические узлы (л/у). В послеоперационном периоде все пациентки получали терапию в соответствии с клинической ситуацией (гормонотерапию, лучевую терапию). В дополнение к этому больные были рандомизированы в соотношении 1:1 в 2 группы, одна из которых (n=440) получила 8 курсов химиотерапии капецитабином (1250 мг/м 2 × 2 р/д 1-14 дни, каждые 3 недели), а вторая (n=445) – только соответствующее послеоперационное лечение. Изначально в дизайне исследования планировалось проведение 6 курсов химиотерапии капецитабином; по результатам промежуточного анализа число курсов было увеличено до 8. Лучевая терапия проводилась до или после терапии капецитабином. Пациентки с положительным гормональным статусом получали гормонотерапию во время или после проведения терапии капецитабином.
Основным критерием эффективности была оценка 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП). Помимо этого, оценивались общая выживаемость (ОВ) и профиль безопасности применения препарата.
Медиана возраста больных составила 48 лет. В общей сложности приблизительно 2/3 (63,5%) больных были положительными по гормональному статусу. В группе больных, принимавших капецитабин, 58,9% пациенток были с I/IIA/IIB стадиями заболевания и 40,5% – с IIIA/IIIB стадиями. В контрольной группе соотношение больных с аналогичными стадиями заболевания составило 62% и 37,5% соответственно.
В группе больных, получавших капецитабин, адъювантная гормонотерапия была проведена 42,5% женщинам, находящимся в пременопаузе, и 24,5% больным в постменопаузе. В контрольной группе соотношение между пре- и постменопаузальными пациентками составило 40% и 28,5% соответственно. У большинства больных гормональная терапия проводилась одновременно с химиотерапией капецитабином. Лучевая терапия была проведена 72,3% женщинам, получавшим капецитабин, и 73,5% больным из контрольной группы.
Среди пациенток, которым планировалось проведение 6 курсов химиотерапии капецитабином (n=159), более половины (58%) больным было полностью проведено лечение, редукция доз была выполнена у 60 (38%) пациенток и 29 (18,2%) больных прекратили лечение досрочно. Относительная интенсивность дозы составила 21,6%. Среди пациенток, которым планировалось проведение 8 курсов химиотерапии капецитабином (n=280), 106 (37,9%) больным было полностью проведено лечение. В общей сложности редукция доз и прекращение лечения были выполнены 103 (37,1%) и 70 (25%) больным соответственно. Относительная интенсивность дозы составила 29%.
Изначально дизайн исследования предполагал наблюдение за больными в течение 5 лет. Исследование было прекращено после 2-х лет наблюдения, когда промежуточный анализ показал, что была достигнута первичная конечная точка: показатель 2-летней ВБП в группе больных, получавших капецитабин, составил 82,8% по сравнению с контрольной группой, где он был 74,0%. Помимо этого, предварительные данные по переносимости препарата, представленные на симпозиуме в Сан Антонио в 2013 г., показали, что профиль безопасности капецитабина соответствует ранее известным фактам.
На симпозиуме этого года были представлены данные, свидетельствующие о том, что адъювантная терапия капецитабином снижала риск рецидива заболевания на 30% и увеличивала выживаемость на 40%. Показатель 5-летней ВБП в группе больных, получавших капецитабин, был выше по сравнению с контрольной группой (74,1% и 67,7% соответственно; HR 0,70, p=0,00524). Показатель 5-летней общей выживаемости (ОВ) был также выше в группе больных, получавших капецитабин (89,2% и 83,9% соответственно; HR 0,60, p
Капецитабин-KGP : инструкция по применению
Общая характеристика
Состав
Фармакотерапевтическая группа
Фармакологические свойства
Показания к применению
Способ применения и дозировка
Доза – по 1250 мг/м 2 (2 раза в сутки)
Полная доза 1250 мг/м 2
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75 % от начальной дозы)
Сниженная доза (50 % от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2 )
Доза – по 1000 мг/м 2 (2 раза в сутки)
Полная доза 1000 мг/м 2
Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на прием (на каждый прием 2 раза в сутки – утром и вечером)
Сниженная доза (75 % от начальной дозы)
Сниженная доза (50 % от начальной дозы)
Площадь поверхности тела (м 2 )
Условные обозначения:
…* использование Капецитабин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг, не может обеспечить рекомендуемый режим дозирования.
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Уровень токсичности, вызванный приемом капецитабина, может быть снижен посредством симптоматического лечения и/или изменения дозы (приостановление лечения или сокращение дозы). При сокращении дозы ее уровень не должен повышаться в дальнейшем. Для тех уровней токсичности, которые, по мнению лечащего врача, не представляют собой серьезную угрозу или угрозу жизни пациента, например, алопеция, нарушение вкусовых ощущений, изменения ногтевых пластин, следует продолжить лечение в такой же дозе без сокращения или приостановления лечения. Пациенты, принимающие капецитабин, должны быть проинформированы о необходимости приостановления лечения незамедлительно при появлении токсичности средней или тяжелой степени тяжести. Дозы капецитабина, которые были пропущены вследствие проявлений токсичности, не замещаются. Ниже представлены рекомендуемые изменения в дозировках в связи с токсичностью:
Таблица 3. План уменьшения дозировки капецитабина (3-недельного курса лечения или продолжительное лечение)
«Мы очень расстроились, когда выяснили, что добавление капецитабина к стандартному лечению не увеличивает значительно БВ или ОВ, – говорит автор исследования Miguel Martín, профессор и глава Medical Oncology Service в Hospital Gregorio Marañón, Universidad Complutense (Мадрид, Испания). – Учитывая, однако, что мы выявили подгруппу пациентов с небазальным фенотипом, которые, как кажется, выигрывают от добавления капецитабина. Кроме того, в пользу капецитабина свидетельствуют результаты исследования CREATE-X, которые показали, что капецитабин значительно снижает риск рецидива и увеличивает ОВ у больных с остаточной опухолью после неоадъювантной химиотерапии. Мы уверены, что пациенты с ТНРМЖ должны получать капецитабин в адъюванте».
