Ответы на вопросы
Михаил Яковлевич Руда, доктор медицинских наук, профессор:
— Уважаемые коллеги, вопросы к Елизавете Павловне. У меня поступил один вопрос в виде записки. Конечно, формулировка немного необычная, но суть дела понятна. Я читаю так, как написано.
Вопрос: Лечение ОКС у больных с эрозией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки.
Я думаю, что коллега имел в виду: как быть в этой ситуации.
Елизавета Павловна Панченко, профессор, доктор медицинских наук:
— Больным, которые имеют какие-то проблемы с ЖКТ или имели в прошлом, считается правильным назначить какую-то защиту желудка.
Если мы лечим «Клопидогрелем» («Clopidogrel»), то лучше не назначать «Омепразол» («Omeprazole»). Хотя мнения расходятся. Но FDA, Российские Рекомендации не рекомендуют совместное использование «Клопидогрела» с «Омерпазолом». У «Тикагрелора» («Ticagrelor») таких взаимодействий нет. «Тикагрелор» можно. Во всяком случае, пока в этом направлении он себя не скомпрометировал.
Михаил Руда: Иными словами, если у человека имеется язвенная болезнь в анамнезе, мы назначаем «Тикагрелор»?
Елизавета Панченко: Можем назначить. Но для защиты желудка при активном кровотечении антиагреганты назначать нельзя. Но если в анамнезе есть язвенная болезнь желудка, нужно не полениться сделать гастроскопию, уточнить состояние ЖКТ. Можно назначать совместно с ингибиторами протонного насоса.
В таком же случае можно использовать «Клопидогрел», но только с другими ингибиторами протонного насоса. Например, «Пантопразол» («Pantoprazole»). Или просто использовать НВ блокаторы. Такие препараты есть.
Михаил Руда: Если возьмем другой пример. Допустим, у больного нет язвенного кровотечения, а весеннее обострение язвенной болезни. К сожалению, возникли проблемы с коронарным кровообращением. Что делать с «Тикагрелором»?
Елизавета Панченко: Трехкомпонентная терапия для лечения язвенной болезни, профилактика. Если есть такая необходимость (поставили стент), то, конечно, надо назначать «Тикагрелор» или «Клопидогрел».
«Тикагрелор» назначать можно вне зависимости от того, какой ингибитор протонного насоса принимается больным.
Михаил Руда: Еще несколько вопросов. Вопрос сразу от трех авторов. Группа коллег Власова, Грамович, Проваторов.
Вопрос: Нас смущает высокая частота фатальных кровотечений, почти 6%. Просим прокомментировать.
Елизавета Панченко: Что комментировать цифры. Какие они получились – такие они получились.
Кровотечения неизбежны при использовании любого антитромботического препарата. Баланс риска кровотечений и риска тромбоза всегда должен учитываться. Как вы видели по результатам исследования «PLATO», польза существенно превалирует над риском кровотечений. По большим кровотечениям в сумме, по фатальным кровотечениям у «Тикагрелора» не было ничего плохого по сравнению с «Клопидогрелем».
В отношении инсульта двойная антитромбоцитарная терапия – это всегда было плохо. Были исследования, где пытались комбинировать «Клопидогрел» с «Аспирином» («Acetylsalicylic acid») во вторичной профилактике инсульта. Исследование не завершилось хорошими результатами, потому что это повышало риск кровотечений.
Двойная антитромбоцитарная терапия у больных с высоким риском ишемического инсульта, особенно перенесших инсульт, всегда выше. Это характерно для всех видов препаратов Р2Y12 рецепторов. Я бы так ответила.
Михаил Руда: Я боюсь, что ваш ответ не снизит частоту фатальных кровотечений.
Елизавета Панченко: Нет, конечно.
Михаил Руда: Следующий вопрос мне не совсем понятен, но я его прочитаю. Может быть, у вас будут какие-то комментарии.
Вопрос: В исследовании «Comet» была указана доза «Аспирина» 162 мг. С какого времени изменилась доза «Аспирина» в сторону увеличения?
Доза больше может даваться больному с ОКС, как правило, один раз, если он поступает и до этого предварительно не принимал «Аспирин». Обычно мы даем дозу 250 – 325 мг. Доза 160 г «Аспирина», с моей точки зрения, появилась, исходя из двух таблеток «Аспирина» 81 мг, который зарегистрирован в западных странах.
Есть такая таблетка, которая содержит 81 мг. Наверное, это была просто удобная форма. Я так предполагаю.
Михаил Руда: Есть еще одна стандартная таблетка, которая представляет из себя…
Я долго ломал голову, почему в исследовании «GISSI-2» указана доза 162 мг. Если быть более точным, должно быть указано 162,5 мг.
Дело в том, что стандартная таблетка, которая чаще всего встречается во многих зарубежных странах – это 325 мг. Ее просто ломали пополам. Большой науки здесь нет. Ее ломали пополам и давали такую дозу «Аспирина».
В наших условиях нашим практическим врачам (и не только практическим врачам) абсолютно нет никакой необходимости стремиться использовать именно ту дозу «Аспирина» (162 мг), которая указана в некоторых исследованиях. Доза 100 мг соответствует той таблетке, которая получила широкое распространение в нашей стране. С моей точки зрения, она практически идеальна для поддерживающей терапии.
Вопрос: Есть ли данные об отдаленных результатах тромбоза покрытых стентов в сроки больше года?
Елизавета Панченко: Есть данные. Если говорить вообще, то данные есть. В ряде случаев тромбозы могут возникать и позже, если отменить лечение, спустя год. Это имеется в виду только в отношении «Клопидогрела», потому что пока мы располагаем в отношении «Тикагрелора» данными только годичного наблюдения. Мы ничего сказать не можем.
Что касается «Клопидогрела» – такие данные есть. Иногда, когда люди прекращают принимать «Клопидогрел»…
Михаил Руда: Елизавета Павловна, я думаю, что все-таки автор имел в виду «Тикагрелор».
Елизавет Панченко: Если «Тикагрелор», то нет. Ответ короткий – нет.
Михаил Руда: Следующий вопрос. Авторы те же трое.
Вопрос: Можно ли считать, что если у больного есть показания к терапии «Клопидогрелем» и он гипоответчик, то автоматически переходит в группу «Тикагрелора», даже если еще нет исследований для данной клиники?
Женский голос: Имеется в виду – стент не в коронарной артерии. В подключичной артерии, в почечной артерии или в какой-то другой артерии. Или это коронарное шунтирование или еще какая-то ситуация. Показания к «Клопидогрелу» и «Тикагрелору».
Елизавета Панченко: Все, что касается ишемической болезни, то ответ очень короткий – да, этим больным должен назначаться «Тикагрелор». Зачем назначать препарат, который заведомо неэффективный.
Что касается других возможностей применения «Тикагрелора» по поводу стентов в сонной артерии – пока таких данных нет. Мы не располагаем такими данными. Пока на этот вопрос вам никто не ответит.
Но с точки зрения здравого смысла, может быть. Но пока мы этого не знаем. Вообще после стентирования сонных артерий, артерий других локализаций, назначение Р2Y12 рецепторов не является обязательным. Там достаточно одного «Аспирина».
Вопрос: Продолжительность действия «Тикагрелора» вдвое меньше, чем «Клопидогрела». Отмена «Тикагрелора» перед операцией предполагается также за 7 дней. Нет ли здесь противоречия?
В Европе за 7 дней, в Америке за 5 дней. Противоречий нет, потому что сравнивалось с «Клопидогрелем». Для «Клопидогрела» такие цифры оказались не хуже, поэтому и взяли 7 дней.
Михаил Руда: Вопрос: Изучалось ли совместное назначение «Клопидогрела» и «Тикагрелора» при ОКС? Есть ли преимущества совместного назначения того и другого препарата?
Елизавета Панченко: Мне кажется, препараты воздействуют на одно и то же. Были больные, которых переключали с «Клопидогрела» на «Тикагрелор»…
Михаил Руда: Нет, одновременное использование.
Елизавета Панченко: Одновременное не изучалось.
Михаил Руда: Такая своеобразная двойная антитромбоцитарная терапия, но только такими двумя препаратами.
Елизавета Панченко: Это все равно, что назначать одновременно гепарин и низкомолекулярный препарат.
Михаил Руда: Не было таких исследований?
Елизавета Панченко: Не было.
Михаил Руда: Вопрос: В исследовании «PLATO» 25% больных (одна четверть) от всех пациентов составляли больные с сахарным диабетом (СД). Отличалась ли эта группа по конечным точкам наблюдения от больных без СД?
Елизавета Панченко: Нет, не отличалась. Все было также.
Михаил Руда: Вопрос: Какое место тромболитической терапии при ОКС с подъемом сегмента ST на сегодняшний день? Сочетание с антитромбоцитарной терапией и с черезкожной реваскуляризацией.
Елизавета Панченко: Для нашей страны тромболизис, в связи с тем, что высокотехнологическая помощь не всем доступна, останется на какое-то время весьма существенным для лечения больных с инфарктом миокарда. Хотя в высокоразвитых странах процент первичной ангиопластики, если взять структуру реперфузий, достигает 80 – 90%.
Михаил Руда: Достигает и больше. Я не говорю о Дании, Швеции, Израиле, где 97% реваскуляризации. Но я разговаривал с профессором Эхо из Эстонии. За последние 6 лет ни одного тромболизиса. Только транслюминальная ангиопластика.
Елизавета Панченко: Во всяком случае, профессор Метта, который является известным инвазивным кардиологом (как у нас говорят, это эквивалент) сказал, что тромболизис – это лучше, чем ничего. Но, конечно, превалировать должно черезкожное коронарное вмешательство.
Михаил Руда: Я с вами согласен, что если реально смотреть на вещи и пытаться приложить ситуацию к нашей стране, то тромболизис в обозримом будущем будет занимать существенные позиции. Учитывая современные тенденции и комбинации восстановления перфузии миокарда на догоспитальном и госпитальном этапе, это еще будет широко использоваться.
Вопрос: Пациент, перенесший инфаркт миокарда с установленным стентом, вынужден принимать много препаратов: «Аспирин», «Плэкс», бета-адрено-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, статин, нитрат, «Престариум» («Prestarium»). Вы добавляете «Брилинту» с дозировкой две таблетки в сутки. Может, все-таки стремиться к уменьшению количества таблеток?
Елизавета Панченко: Мы не добавляем «Брилинту. Мы «Брилинтой» заменяем «Клопидогрел». Можно уменьшить «Престариум», если больной принимает ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Это тоже выход.
Михаил Руда: Вопрос: Ряд статинов метаболизируется теми же изоформами Р-450 (имеется в виду знаменитый печеночный фермент), что и «Тикагрелор». Возможны ли кровотечения или статин-индуцированные миопатии при их одновременном назначении?
Елизавета Панченко: Здесь будет сообщение по побочным эффектам. Там некие взаимодействия теоретически возможны. Но они не являются критическими. Сейчас есть выбор статинов. «Аторвастатин» («Atorvastatin») в больших дозах (свыше 40 мг в сутки) – могут быть какие-то потенциальные взаимодействия.
Михаил Руда: Потенциальные проблемы – это «Симвастатин» («Simvastatin»), «Ловастатин» («Lovastatin»).
Елизавета Павловна, остается только поблагодарить вас за интересное сообщение. Спасибо.
Как жить с мерцательной аритмией
Мерцательная аритмия (МА) – самое распространённое нарушение ритма. Регистрируется повсеместно и встречается практически во всех возрастных группах, но частота ее возникновения увеличивается с каждым десятилетием жизни.
При своевременном обращении к врачу, правильно подобранном лечении и выполнении пациентом всех назначений доктора прогноз при данном заболевании достаточно благоприятный и качество жизни больного значительно не страдает.
Это касается пациентов всех возрастных групп, в том числе и пожилых.
В норме в сердце человека есть проводящая система. Она подобна электрической проводке и ее функция – из синусового узла, расположенного в левом предсердии, проводить импульсы на мышцу сердца, благодаря чему оно сокращается. При мерцательной аритмии функцию одного «источника питания» (синусового узла) берут на себя множественные аритмические очаги в предсердии и сердце сокращается хаотично. Именно поэтому эту аритмию еще называют delirium cordis (бред сердца).
Как и любое заболевание, МА имеет свои особенности течения. Начинается она, как правило, с внезапно развившегося эпизода (пароксизма), который может завершиться так же внезапно, как и начался.
Дальнейшее течение этого заболевания абсолютно непредсказуемо. После первого пароксизма нередко эта аритмия «затихает» на долгие годы, а потом может появиться в самый неожиданный момент. Или, наоборот, после первого эпизода срывы ритма становятся все чаще. И, как правило, при учащении, удлинении пароксизмов МА она постепенно переходит в постоянную форму, то есть поселяется в сердце пациента уже навсегда.
В ряде случаев, когда пароксизмы повторяются достаточно часто и изнуряют больного, переход аритмии в постоянную форму приносит ему облегчение, потому что каждый эпизод срыва и восстановления ритма сердца «раскачивает» его и приводит к осложнениям.
Мерцательную аритмию принято подразделять на следующие формы:
1.По механизмам развития;
A. фибриляция предсердий
Б. трепетание предсердий:
Основными причинами развития МА являются:
5.инфекции (ОРВИ, грипп, сепсис)
7.нарушение режима труда и отдыха (работа без выходных и отпусков, частые командировки)
8.обострение любой сопутствующей патологии
9.онкологические заболевания, особенно после курсов лучевой и химиотерапии
МА может быть выявлена при регистрации электрокардиограммы, при измерении артериального давления (мигает значок «аритмия» на экране тонометра), либо сам пациент ощущает непривычное для него сердцебиение.
В случае обнаружения МА пациент должен незамедлительно обратиться к аритмологу, либо кардиологу. Ему будет предложено амбулаторное обследование или, при необходимости, госпитализация.
Оптимальным считается срок обращения за медицинской помощью в течение 48 часов с момента развития МА, так как в этом случае можно максимально быстро, эффективно и безопасно восстановить ритм.
В последнем случае искусственное восстановление синусового ритма с помощью лекарств называют медикаментозной кардиоверсией. В случае, когда ритм сердца восстанавливают с помощью электрического тока (дефибриллятором), говорят об электрической кардиоверсии
Так или иначе, любая форма этого заболевания нуждается в лечении. Мировым кардиологическим сообществом давно разработана стратегия ведения таких пациентов и обозначены основные цели лечения больных с мерцательной аритмией.
К ним относятся:
1. Контроль ритма /контроль частоты пульса
Если же нарушение ритма беспокоит более чем один-два раза в год, необходим постоянный прием антиаритмичеких средств.
Тактика по активному восстановлению и удержанию нормального (синусового) ритма с помощью ААП называется тактикой контроля ритма. Она предпочтительна у тех пациентов с пароксизмальной, перманентной и персистирующей формами заболевания, кто ведет активный образ жизни и не имеет солидной сопутствующей патологии.
При достаточно частых, затяжных эпизодах МА постоянная плановая антиаритмическая терапия также обязательна. Нередко учащение пароксизмов – это естественное течение заболевания. Но в ряде случаев эта форма МА обусловлена неправильным лечением, когда пациент принимает лекарства в недостаточной дозе, либо не лечится вовсе. Именно врач –аритмолг призван подобрать ту схему лечения, которая поможет пациенту справиться с болезнью. При ее неуспешности пациенту может быть рекомендована консультация кардиохирурга – аритмолога на предмет хирургического лечения МА.
В случае перехода этой аритмии в постоянную форму, активное восстановление ритма не показано в силу неэффективности. Под воздействием длительно существующей аритмии меняются структура и функция сердца и оно «привыкает» жить с аритмией. И «отучить» его от нее уже невозможно. У таких пациентов применяется тактика контроля пульса, то есть с помощью лекарственных средств достигается частота сердечных сокращений, комфортная для пациента. Но активных попыток восстановления ритма уже не делается.
В качестве антиаритмических средств на сегодняшний день используются:
профилактика инсульта и тромбоэмболий
При МА нет единого, скоординированного выброса крови сердцем, часть крови застаивается в его камерах и, в виде тромбов, может поступать в сосуды. Чаще всего страдают сосуды головного мозга и развивается инсульт.
Во время приема этих препаратов пациент должен следить за наличием кровотечений и раз в квартал контролировать общий анализ крови и креатинин. (при приеме ривароксабана, дабигатрана и апиксабана)., либо не реже раза в месяц исследовать МНО (международное нормализованное отношение) при приеме варфарина. Это необходимо для того, чтобы правильно рассчитать дозу препарата и следить за его безопасностью.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин, кардиомагнил, тромбоасс) для профилактики тромбоэмболий рутинно не используется, так как степень защиты от венозного тромбоза при ее применении составляет всего 25%.
профилактика развития сердечной недостаточности
Сердечная недостаточность (СН) – осложнение многих заболеваний сердца, в том числе и МА. Это состояние обусловлено отсутствием полноценной насосной функции сердца, вследствие чего жидкая часть крови застаивается в тканях и органах, что проявляется одышкой и отёками.
С целью профилактики и лечения СН применяются ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл, периндоприл и др.), верошпирон(эплеренон), мочегонные (торасемид, фуросемид, гипотиазид).
3.Хирургическое лечение применяется в случае отсутствия эффекта от медикаментозных средств и проводится в специализированных кардиохирургических клиниках.
Виды хирургического лечения МА:
Хирургия аритмий вообще и МА в частности – это «последний патрон», применяемый при неуспешности медикаментозной терапии.
После хирургического лечения с целью профилактики рецидивов аритмии пациентам назначается плановая антиаритмическая терапия.
Таким образом, лечение мерцательной аритмии – это образ жизни, подразумевающий «работу над собой» пациента. И в этом ему помогает врач-аритмолог.
Важно понимать, что подбор антиаритмической терапии занимает определенное время, требует повторных осмотров врача и ряда исследований в динамике ( общеклинические анализы, исследование уровня гормонов щитовидной железы, УЗИ сердца и холтеровское мониторирование ЭКГ, регистрацию электрокардиограммы) и к этом следует отнестись с пониманием. В ряде случаев требуется замена одного лекарственного препарата на другой.
Жизнь с мерцательной аритмией – процесс непростой и очень важно, чтобы пациент чувствовал поддержку и помощь доктора. Мы рады помочь Вам в этом и готовы предложить программы диспансерного наблюдения кардиолога, аритмолога и кардиохирурга в нашей клинике.
Ксарелто
Содержание
Фармакологические свойства препарата Ксарелто
Фармакодинамика. Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, имеющий достаточную биодоступность при пероральном применении.
Активация фактора Х с образованием фактора Ха (Fxa) через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Фармакодинамические эффекты. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и близко коррелирует с концентрациями в плазме крови (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Показания прибора следует снимать в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и провалидовано только для кумаринов и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства, 5/95-процентилей для протромбина (Neoplastin) через 2–4 ч после приема таблетки (то есть во время достижения максимального эффекта) колеблется от 13 до 25 с.
Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан влияет на активность антифактора Ха, хотя стандарты для калибрования отсутствуют.
В период лечения ривароксабаном в проведении мониторинга параметров свертывания крови нет необходимости.
Клиническая эффективность и безопасность
Профилактика венозных тромбоэмболических явлений у больных, которым проводятся обширные ортопедические вмешательства на нижних конечностях.
Клиническая программа разработана с целью демонстрации эффективности ривароксабана, применяемого для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ), то есть проксимального и дистального тромбоза глубоких вен (ТГВ) и эмболии легочной артерии (ЭЛА) у больных, которым проводятся обширные ортопедические операции на нижних конечностях. В рамках программы RECORD, включающей контролируемые рандомизированные двойные слепые клинические исследования 3-й фазы, было изучено более 9500 пациентов (7050 пациентов, которым проводилось полное протезирование тазобедренного сустава и 2531 пациент, которым проводилось полное протезирование коленного сустава).
Проводилось сравнение ривароксабана в дозе 10 мг 1 раз в сутки, который пациенты начинали получать не ранее чем через 6 ч после операции, с эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки, лечение которым начинали за 12 ч до операции.
Во всех трех исследованиях 3-й фазы (см. таблицу) ривароксабан значительно снижал частоту суммарного показателя обширной ВТЭ (любых венографически выявленных или симптоматических случаев ТГВ, ТЭЛА без летального исхода) и распространенных явлений ВТЭ (проксимального ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ), которые были заданными первичными и крупными вторичными конечными точками эффективности. Более того, во всех трех исследованиях частота симптоматических ВТЭ (ТГВ, ТЭЛА без летального исхода, связанного с ВТЭ) в группе лечения ривароксабаном была ниже, чем в группе лечения эноксапарином.
Частота обильных кровотечений, являющаяся основной конечной точкой безопасности, была сравнима среди пациентов, которые получали ривароксабан 10 мг и эноксапарином 40 мг.
Таблица. Результаты оценки эффективности и безопасности в клинических исследованиях 3-й фазы.
Лечение, дозирование, продолжительность
Ривароксабан
Эноксапарин
Протокол 1
4541 пациент – полное протезирование тазобедренного сустава
Частота больших ВТЭ
Протокол 2
2509 пациентов – полное протезирование тазобедренного сустава
Частота больших ВТЭ
Протокол 3
2531 пациент – полное протезирование коленного сустава
Частота больших ВТЭ
Анализ объединенных результатов исследований 3-й фазы подтвердил полученные в индивидуальных исследованиях данные, которые показали большее снижение частоты всех ВТЭ, больших ВТЭ и симптоматических ВТЭ в группе лечения ривароксабаном 10 мг 1 раз в сутки, по сравнению с группой лечения эноксапарином 40 мг 1 раз в сутки.
Фармакокинетика.
Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг — высокая и составляет 80–100%.
Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация достигается через 2–4 ч после приема таблетки.
Прием таблетки ривароксабана 10 мг во время приема пищи не влияет на AUC и Cmax ривароксабана. Ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать независимо от приема пищи.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет 30–40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).
Распределение. В организме человека большая часть ривароксабана (92–95%) связана с белками плазмы крови, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения — средний, составляет приблизительно 50 л.
Метаболизм и выведение из организма. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 применяемой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, ориентировочно в основном с помощью активной почечной секреции.
Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.
Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы).
Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный период полувыведения составляет 5–9 ч у молодых пациентов и 11–13 ч у пациентов пожилого возраста.
Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.
У мужчин и женщин клинически релевантные расхождения фармакокинетики не выявлены.
Слишком малая или большая масса тела (≤50 кг и 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет ≤25%).
Детский возраст. Данные относительно этой возрастной категории отсутствуют.
Межэтнические особенности. Клинически релевантные расхождения фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, азиатской этнической принадлежностей не наблюдались.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучалось у субъектов, которые были разделены на категории согласно классификации Чайлд-Пью, по стандартной процедуре в клинической разработке. Первоочередная цель классификации Чайлд-Пью состоит в оценке прогноза хронического заболевания печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым назначены антикоагулянты, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез нормальных факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект охватывается только одним из 5 клинических/биохимических определений, входящих в систему классификации Чайлд-Пью, риск кровотечения у пациентов может не четко коррелировать с данной схемой классификации. Учитывая это, решение о лечении пациентов антикоагулянтами нужно принимать независимо от классификации Чайлд-Пью.
Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией, что служит причиной клинически релевантного риска кровотечения.
У больных с циррозом печени с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана только незначительно отличалась от соответствующих (в среднем увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых добровольцев.
У больных с циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительного снижения клиренса лекарственного вещества. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (расхождение в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также (в 2,1 раза) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты со середнетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой фармакокинетической и фармакодинамической зависимости между концентрацией и протромбиновым временем.
Данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью отсутствуют.
Почечная недостаточность
Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек (определялось соответственно клиренсу креатинина — КК).
У лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4; 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.
У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было в 1,5; 1,9 и 2,0 раза соответственно больше по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время возрастало в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с КК ≤15 мл/мин отсутствуют.
Не рекомендуется применять препарат у пациентов с КК ≤15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с КК 15–30 мл/мин.
Показания к применению препарата Ксарелто
Профилактика ВТЭ у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические оперативные вмешательства на нижних конечностях.
Применение препарата Ксарелто
С целью профилактики ВТЭ при обширных ортопедических вмешательствах рекомендуется назначать по 1 таблетке 10 мг 1 раз в сутки.
Длительность лечения определяется типом ортопедического вмешательства. После вмешательства по поводу замещения тазобедренного сустава лечение следует продолжать в течение 5 нед. После замещения коленного сустава прием препарата следует продолжать в течение 2 нед.
Способ и периодичность применения
Принимать по 1 таблетке Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6–10 ч после операции, при условии эффективного гемостаза.
В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как и до пропуска приема таблетки.
Противопоказания к применению препарата Ксарелто
Побочные эффекты препарата Ксарелто
безопасность ривароксабана 10 мг оценивали в трех исследованиях 3-й фазы при участии 4571 пациента, которым проводилось обширное ортопедическое вмешательство на нижних конечностях (полное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которые получали лечение продолжительностью до 39 дней. Побочные реакции классифицированы по частоте и по органам и системам, их необходимо оценивать с учетом хирургической ситуации.
Классификация на основании частоты побочных реакций предусматривала следующие категории:
распространенные — (≥1%–≤10%) или (≥1/100–≤1/10);
нераспространенные — (≥0,1%–≤1%) или (≥1/1000–≤1/100);
малораспространенные — (≥0,01%–≤0,1%) или (≥1/10 000–≤1/1000);
редкие — (≤0,01%) или (≤1/10 000).
Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ (артериальная гипертензия) и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.
Ниже приведены побочные реакции, возникшие в период лечения у пациентов и зарегистрированные исследователями в трех исследованиях 3-й фазы, классифицированные по органами и системам (Meddra) и по частоте.
Со стороны кровеносной и лимфатической системы: распространенные (≥1%–≤10%) — анемия; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — тромбоцитемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространенные (≥1%–≤10%) — послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — тахикардия, гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая геметемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).
Со стороны ЖКТ: распространенные (≥1%–≤10%) — тошнота; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота.
Системные нарушения и состояния, связанные с местом применения препарата: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка
Гепатобилиарные нарушения: малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — нарушение функции печени.
Нарушения со стороны иммунной системы: малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — аллергический дерматит.
Со стороны нервной системы: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — головокружение, головная боль, синкопальные состояния.
Со стороны костно-мышечной системы: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — боль в конечностях.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже, крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы).
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).
Данные лабораторных исследований: распространенные (≥1%–≤10%) — повышение уровня ЛДГ, повышение уровня АлАТ и АсАТ; нераспространенные (≥0,1%–≤1%) — повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; малораспространенные (≥0,01%–≤0,1%) — повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).
Особые указания по применению препарата Ксарелто
Пациенты с почечной недостаточностью
Необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК — 30–49 мл/мин), которым проводится сопутствующая терапия препаратами, приводящими к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови.
У пациентов с выраженной почечной недостаточностью концентрация ривароксабана в плазме крови может быть значимо повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.
Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные относительно пациентов с почечной недостаточностью (КК ≤30–15 мл/мин), необходимо применять ривароксабан у таких больных с осторожностью. Клинические данные о применении препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК ≤15 мл/мин) отсутствуют. Принимая это во внимание, применение ривароксабана у таких пациентов не рекомендуется.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.
Хирургические вмешательства при переломах бедра
Ривароксабан не изучался в клинических исследованиях у пациентов, которым проводилось хирургическое вмешательство при переломах бедра.
Риск кровотечения
Антитромботические препараты, включая ривароксабан, следует с осторожностью использовать при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в том числе если имеются:
Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
При необъяснимом снижении гемоглобина или АД необходимо исключать кровотечение.
Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия
При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к продолжительному параличу.
Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травма при выполнении эпидуральной или спинномозговой пункции или повторная пункция также могут повышать риск развития осложнений.
Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических нарушений (например онемение или слабость ног, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологической симптоматики необходимо проведение срочной диагностики и соответствующей терапии.
Врачу следует сопоставить потенциальную пользу и риск перед проведением спинномозгового вмешательства у пациентов, получающих антикоагулянты или которые готовятся к получению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза.
Эпидуральный катетер удаляют не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана.
Ривароксабан не следует назначать раньше чем через 6 ч после удаления эпидурального катетера.
В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.
Женщины репродуктивного возраста
Данные о применении ривароксабана при лечении женщин в период беременности отсутствуют.
В экспериментах на крысах и кроликах показана выраженная токсичность ривароксабана для материнского организма и изменения плаценты, связанные с фармакологическим действием препарата (например геморрагические осложнение в виде кровоизлияний). Первичный тератогенный эффект препарата не выявлен. Данные, полученные при исследованиях, проведенных на экспериментальных животных, показали, что ривароксабан проникает через плаценту. В связи с этим женщинам в период беременности ривароксабан противопоказан.
Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции в период лечения ривароксабаном.
Данные о применении ривароксабана у женщин в период кормления грудью отсутствуют. В исследованиях на крысах установлено, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Принимая это во внимание, ривароксабан можно применять только после прекращения кормления грудью.
Клинические данные относительно применения препарата у детей отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Сообщения о влиянии ривароксабана на способность управлять транспортными средстваим или работать с другими механизмами отсутствуют.
Взаимодействия препарата Ксарелто
Фармакокинетические взаимодействия
Выведение ривароксабана осуществляется в основном с помощью метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP 3A4, CYP 2J2) и почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества при участии транспортных систем P-gp/BCRP.
Ингибирование изоферментов цитохрома
Ривароксабан не подавляет изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Индукция изоферментов цитохрома
Ривароксабан не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие важные изоформы цитохрома.
Соединения, которые влияют на фармакокинетику ривароксабана
Одновременное применение ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и P-gp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить системное влияние препарата.
Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,7-кратному повышению средней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.
Сочетанное назначение ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), являющегося сильным ингибитором CYP 3A4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1,6-кратному повышениюсредней Сmax ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.
Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), являющийся мощным ингибитором CYP 3A4 и средней интенсивности ингибитором P-gp, вызывал 1,5-кратное увеличение средних значений AUC и 1,4-кратное повышение Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Эритромицин (500 мг 3 раза в сутки), умеренно ингибирующий изофермент CYP 3A4 и P-gp, вызывал 1,3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и Сmax ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение Сmax колеблется в пределах нормы и считается клинически нерелевантным.
Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP 3A4 и P-gp, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически нерелеватным.
Фармакодинамические взаимодействия
После комбинированного назначения эноксапарина (однократной дозы 40 мг) и ривароксабана (однократной дозы 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время (ПВ), АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено релевантное увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.
После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.
Взаимодействие с пищей: ривароксабан в дозе 10 мг можно принимать во время приема пищи или отдельно.
Влияние на лабораторные тесты: влияние на показатели свертывания крови (ПВ, АЧТВ, Hep-Test) соответствует ожидаемому с учетом механизма действия ривароксабана.
Передозировка препарата Ксарелто, симптомы и лечение
Передозировка ривароксабана может привести к возникновению геморрагических осложнений, обусловленных его фармакодинамическими свойствами.
Специфического антидота нет. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана может использоваться активированный уголь. Употребление активированного угля в период до 8 ч после передозировки позволяет снизить всасывание ривароксабана.
Учитывая высокое связывания с белками плазмы крови, можно ожидать, что ривароксабан не выводиться из организма путем диализа.
При возникновении кровотечения для его устранения могут быть проведены следующие мероприятия: отложить назначение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение в зависимости от ситуации (период полувыведения ривароксабана составляет около 5–13 ч); провести надлежащее симптоматическое лечение (например, необходимо рассмотреть механическую компрессию в случае сильного кровотечения, при необходимости обеспечить хирургическое вмешательство, проводить восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или компонентов крови.
Если перечисленные выше меры не приводят к устранению кровотечения, может быть назначен один из приведенных ниже прокоагулянтов:
Однако до настоящего времени опыт применения этих препаратов при передозировке ривароксабана отсутствует.
Предполагается, что протамина сульфат и витамин К не будут оказывать влияния на антикоагулянтную активность ривароксабана. Научное обоснование целесообразности или опыт использования системных гемостатических препаратов (например дезмопрессина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана отсутствуют.
