Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза — ПИТРС. Базовая терапия
ПИТРС (препараты, изменяющее течение рассеянного склероза) получают все большее распространение и клиническое обоснование при лечении рассеянного склероза. В каждом конкретном случае ПИТРС подбираются индивидуально, с учетом характера течения заболевания, уже имеющейся симптоматики и ранее назначенной терапии. На сегодняшний день врачи выработали алгоритм применения ПИТРС при рассеянном склерозе. Он предусматривает повод для назначения, коррекции и отмены препарата, а также схему перевода пациента на другой препарат этой группы. Как правило, препараты ПИТРС назначаются сразу, как только диагноз установлен, чтобы предельно сдержать развитие рассеянного склероза.
ПИТРС воздействуют на патологический процесс демиелинизации. Применение ПИТРС может позволить снизить частоту или полностью предотвратить возникновение обострений, делая их менее выраженными, а также замедлить нарастание инвалидизации.
Продолжительный период времени лечение рассеянного склероза сводилось к гормонотерапии и сопутствующей терапии, направленными на снижение выраженности симптомов, улучшения обмена веществ нервной ткани, укрепление сосудов и реабилитации. Все эти способы лечения приносили пациенту лишь временное облегчение, подчас очень значимое, но существенно не влияющее на развитие рассеянного склероза.
Применение ПИТРС позволяет пациенту:
Но клинический эффект ПИТРС при рассеянном склерозе развивается не сразу, пациент может перестать принимать препарат, рассудив, что не испытывает никакого улучшения. Стоит помнить, что прогресс становится заметен лишь в период от 1 до 6 месяцев от начала приема препарата.
Комментарий врача
Комментарий о принципах лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС) и о целях терапии дает ведущий специалист в области рассеянного склероза, доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии с клиникой Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова Тотолян Наталья Агафоновна
Различают ПИТРС первой и второй линии.
ПИТРС первой линии назначаются, как только диагноз рассеянный склероз подтвердился. Они замедляют прогрессирование болезни и уменьшают проявления симптомов.
ПИТРС второй линии применяются, когда течение рассеянного склероза становится активным. А препараты первой линии — недостаточно эффективны.
ПИТРС первой линии
Бетаферон ® («Байер АГ»)
Инфибета ® (АО «ГЕНЕРИУМ»)
(п/к введение)
Ребиф ® («Мерк Сероно С.п.А»)
Генфаксон ® («Лаборатория Тютор С.А.С.И.Ф.И.А.»)
(в/м введение)
Тимексон ® 40 мг (ЗАО «БИОКАД»)
Копаксон ® («Тева Фармацевтические Предприятия Лтд»)
Копаксон 40 ® («Тева Фармацевтические Предприятия Лтд»)
Глатират ® (АО «Р-Фарм»)
Аксоглатиран Ф ® (ООО «Натива»)
Терифлуномид (ЗАО «БИОКАД»)
ТЕРИФЛУНОМИД-ХИМРАР (АО «ИИХР»)
Феморикс ® (ООО «Технология лекарств»)
интерферон бета-1а
ПИТРС второй линии
Гилениа ® («Новартис Фарма АГ»)
Несклер ® (ООО «БиоИнтегратор»)
Модена ® (АО «Фармасинтез»)
Финголимод Натив ® (ООО «Натива»)
Лифеспан (АО «Новосибхимфарм»)
Лемтрада ® («Джензайм Европа Б.В.»)
Основные эффекты ПИТРС:
В настоящее время разработаны:
К ним относятся:
В любом случае, решение о назначении или отмене ПИТРС принимается лечащим врачом и зависит от состояния пациента.
Международным медицинским сообществом принято, что ПИТРС являются первоочередными и наиболее эффективными препаратами для лечения рассеянного склероза.
Комментарий врача Е. В. Поповой о ПИТРС
Екатерина Валерьевна расскажет о том, какие виды ПИТРС существуют, чем отличаются различные ПИТРС и о том, что влияет на выбор врача в назначении того или иного препарата при терапии рассеянного склероза. Рассмотрим показания для назначения ПИТРС при различных видах течения РС
Роль ПИТРС
Клинический эффект ПИТРС при рассеянном склерозе развивается, как правило, от 1 месяца до полугода от начала приема. Для оценки эффективности препарата результаты лечения рассматриваются в период от 6 месяцев до 1 года.
Пациенты, которым впервые были назначены ПИТРС часто задают следующие вопросы:
Зачем принимать препарат, если я не чувствую улучшения?
Механизмы действия ПИТРС таковы, что ощутимый эффект от терапии, как правило, наступает в течение 1-6 месяцев. Продолжительность этого периода индивидуальна и зависит от ряда факторов, таких как характер течения болезни, состояние пациента до назначения препаратов, прием сопутствующей терапии, индивидуальные реакции на препарат и т.д. Кроме того, стоит помнить, что эффект от лечения ПИТРС проявляется не какими-либо специфическими ощущениями, а длительным отсутствием обострений.
А нужны ли мне ПИТРС, если у меня ни разу не было обострения?
Бывают случаи, когда диагноз рассеянный склероз ставят пациенту, у которого никогда не было проявлений заболевания. Чаще всего это происходит, когда очаги обнаруживаются по результатам МРТ еще до появления симптоматики. Тогда пациенту ставится диагноз радиологически изолированный синдром (РИС). С другой стороны, у пациента мог произойти лишь один клинический эпизод — клинически изолированный синдром (КИС). И, поскольку симптомы РС неспецифичны и могут проявляться при различных неврологических заболеваниях, пациент может не понять, что у него произошло обострение. И в том и в другом случае, по решению лечащего врача, пациенту может быть назначена терапия ПИТРС. Такой подход обоснован.
Может ли стать хуже на фоне приема ПИТРС?
Как правило, терапия ПИТРС останавливает развитие обострений РС. Чаще на фоне лечения могут проявиться различные побочные эффекты препарата. Субъективно эти ощущения могут расцениваться пациентом как ухудшение состояния. Со временем эти реакции могут становиться менее выраженными и уже не приносят столь выраженного беспокойства пациенту. В каждом случае необходимо обсуждать возникновение побочных эффектов препарата и варианты их коррекции с лечащим врачом.
Я почувствовал эффект от терапии/мне стало лучше, когда можно отменять препарат?
Если получен хороший результат на назначенную терапию и обострения не возникают, лечение ПИТРС прекращать не стоит. Некоторые пациенты прекращают лечение ПИТРС самостоятельно, при этом, как правило, у большинства из них симптомы РС возобновляются в течение двух лет после отмены терапии или ранее. Долгосрочное лечение препаратами часто вызывает беспокойство у пациентов. Можно сравнить ПИТРС с препаратами для снижения артериального давления или нормализующими сахар крови, которые также принимаются в течение длительного времени. Расценивать это лечение стоит как помощь организму в том, с чем он не может справиться самостоятельно. В любом случае необходимо проконсультироваться с лечащим врачом.
Каковы риски при длительном приеме ПИТРС?
При длительном приеме назначенных препаратов группы ПИТРС проводится обязательный мониторинг клинических показателей крови, оценивается функция печени, почек и других жизненно важных органов. Если определяются серьезные отклонения в каком-либо из показателей, препарат может быть на время отменен или заменен лечащим врачом. Если при регулярном мониторинге изменения не выявляются, риск для организма отсутствует.
Побочные эффекты мешают мне в повседневной жизни, можно ли отменить препарат?
Критериями смены лечения ПИТРС являются:
Перечисленные ситуации достаточно редки, за исключением возможной беременности и побочных реакций. Как правило, нежелательные реакции чаще беспокоят пациента в начале терапии. Со временем они становятся менее выраженными или проходят совсем. В случае, если лечащий врач подтверждает тяжесть побочных явлений, а терапия, назначаемая для снижения их выраженности, не помогает, препарат следует заменить.
Какова тактика лечения ПИТРС при планируемой беременности?
При беременности и родах, а также во время грудного вскармливания принимать препараты ПИТРС не рекомендуется. Продолжение терапии обязательно следует обсудить с лечащим врачом, который оценит пользу и возможные риски терапии. После окончания грудного вскармливания пациентка, как правило, возвращается к прежней терапии. Препарат для каждого пациента должен подбираться индивидуально, с учетом формы рассеянного склероза и особенностей течения заболевания. Выбор должен зависеть также от наличия определенных симптомов и переносимости тех или иных лекарств. ПИТРС способны сохранить здоровье больного и продлить период трудоспособности и активности пациентов с рассеянным склерозом
Лекция доктора медицинских наук Н. В. Хачановой о беременности при РС
Наталья Валерьевна расскажет о самых важных вещах, которые следует знать при планировании и течении беременности. Врач объясняет, как рассеянный склероз влияет на репродуктивное здоровье у женщин и мужчин, дает общую характеристику ПИТРС при планировании беременности и рассказывает об особенностях течения рассеянного склероза во время беременности и после родов.
Лемтрада или окревус что лучше
— Пациенты с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС), которые раньше начали лечение препаратом ОКРЕВУС®, достигли более раннего снижения активности заболевания и меньшей степени инвалидизации по сравнению с теми, кто перешел на препарат ОКРЕВУС® с интерферона бета-1а
— Пациенты с первично-прогрессирующим РС (ППРС), которые раньше начали лечение препаратом ОКРЕВУС®, имели меньшую степень инвалидизации и менее выраженное ухудшение функции рук, чем те, кто перешел на препарат ОКРЕВУС® с плацебо.
— Долгосрочные данные по безопасности согласуются c благоприятным профилем риск-польза препарата ОКРЕВУС® как при РРС, так и при ППРС
— ОКРЕВУС® зарегистрирован в 68 странах, лечение препаратом прошли более 70 тысяч пациентов во всем мире
Компания «Рош» объявляет о представлении новых данных по препарату ОКРЕВУС® (окрелизумаб) на 34-ом Конгрессе Европейского комитета по исследованию и лечению рассеянного склероза (ECTRIMS), проходящем 10-12 октября в Берлине (Германия). Пятилетние данные из открытых дополнительных этапов исследований III фазы OPERA I, OPERA II и ORATORIO показали сохранение эффективности препарата ОКРЕВУС® по ключевым показателям активности заболевания, а также то, что у пациентов, которые начали лечение препаратом ОКРЕВУС® раньше, результаты по замедлению прогрессирования инвалидизации были лучше, чем у пациентов с РРС, которые перешли на данный препарат с интерферона бета-1а, и у пациентов с ППРС, перешедших на ОКРЕВУС® с плацебо.
После установления диагноза рассеянного склероза важной целью в лечении является замедление прогрессирования заболевания. Новые данные, представленные на конгрессе ECTRIMS, демонстрируют, что ОКРЕВУС® сохраняет свою эффективность через пять лет при рецидивирующем и первично-прогрессирующем РС. «Также следует отметить, что для препарата ОКРЕВУС® накоплен наибольший среди существующих препаратов объем доказательств значимого замедления прогрессирования инвалидизации при первично-прогрессирующем РС», – говорит Стефан Хаузер, MD, председатель Научного руководящего комитета исследований OPERA, директор Института нейронаук им. Вейлла, заведующий кафедрой неврологии в Университете Калифорнии в Сан-Франциско. – Данные также показывают, что препарат ОКРЕВУС® быстро подавляет обострения и активность заболевания по МРТ у пациентов с рецидивирующим РС, которые перешли на этот препарат с интерферона бета-1а. Кроме того, более раннее начало лечения препаратом ОКРЕВУС® в большей степени замедляло прогрессирование инвалидизации и атрофию головного мозга».
В рамках дополнительных открытых этапов исследований III фазы OPERA I и OPERA II, у пациентов с РРС, проходивших непрерывное лечение препаратом ОКРЕВУС® в течение пяти лет, результаты по критериям атрофии головного мозга и подтвержденного прогрессирования инвалидизации (CDP) были лучше, чем у тех, кто перешел на ОКРЕВУС® после первых двух лет лечения интерфероном бета-1а. У пациентов с РРС, начавших лечение препаратом ОКРЕВУС® на два года раньше, после пяти лет непрерывного лечения показатели снижения массы всего головного мозга и потери ткани белого вещества и коркового серого вещества оставались ниже, чем у тех пациентов, которые получали препарат в течение трех лет непрерывно после переключения с терапии интерфероном бета-1а. Пациенты с РРС, начавшие лечение препаратом ОКРЕВУС® на 2 года раньше, достигли значимого и устойчивого снижения прогрессирования инвалидизации, подтвержденного на 24 неделе (CDP24), по сравнению с теми, кто перешел с интерферона бета-1а (16,1% и 21,3% прогрессирование через 5 лет, соответственно, p=0,014).
Кроме того, у пациентов с РРС, перешедших на ОКРЕВУС® с интерферона бета-1а после контролируемого этапа в исследовании, наблюдалось быстрое подавление активности заболевания, определяемой по среднегодовой частоте обострений и МРТ-показателям – наличию накапливающих гадолиний очагов на Т1-взвешенных изображениях (T1-Gd+) и новых и/или увеличенных очагов на T2-взвешенных изображениях (N/E T2). Переход на ОКРЕВУС® снизил среднегодовую частоту обострений с 0,2 до перехода до 0,07 через 3 года лечения препаратом ОКРЕВУС®. Кроме того, у пациентов наблюдалось практически полное подавление накапливающих гадолиний T1-очагов (T1-Gd+), с 0,49 очаг/скан при режиме с интерфероном бета-1а до 0,004 очаг/скан через 3 года лечения препаратом ОКРЕВУС®. Точно так же число новых и/или увеличенных T2-очагов (N/E T2) снизилось с 2,58 до 0,038 очаг/скан.
В исследовании III фазы ORATORIO у пациентов с ППРС, которые начали получать ОКРЕВУС® на 3-5 лет раньше, наблюдалось меньшее прогрессирование инвалидизации в открытой части исследования. Прогрессирование инвалидизации было значимо снижено на 9,6% у пациентов, непрерывно получавших ОКРЕВУС®, по сравнению с теми, кто перешел с плацебо, при этом прогрессирование инвалидизации оценивали по показателю CDP на 24 неделе (p=0,023). Ухудшение функции рук, которое измеряли с помощью теста 9 колышков, также значимо снизилось на 13,4% у пациентов, непрерывно получавших препарат ОКРЕВУС®, по сравнению с теми, кто перешел на препарат ОКРЕВУС® с плацебо (p=0,001).
На конгрессе также были представлены результаты открытой части исследования IIIb фазы CHORDS, посвященного оценке применения препарата ОКРЕВУС® у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим РС (РРРС), которые имели субоптимальный ответ на лечение другим препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза, в течение не менее шести месяцев. Промежуточный анализ показывает, что по состоянию на 48 недель у 59% пациентов, перешедших на ОКРЕВУС®, отсутствовали рецидивы, T1-Gd+ и N/E T2 очаги по результатам МРТ и CDP на 24 неделе.
Представленная на конгрессе ECTRIMS новая информация по безопасности на основе данных по 3811 пациентам с РРС и ППРС с суммарной длительностью воздействия препарата ОКРЕВУС®, составляющей 10919 пациенто-лет во всех клинических исследованиях по данному препарату, согласуется с известным благоприятным профилем польза-риск.
В выпуске журнала Annals of Neurology от 29 августа опубликованы результаты ретроспективного анализа данных из исследования ORATORIO, показывающие, что лечение препаратом ОКРЕВУС® увеличивает долю пациентов с ППРС, достигших отсутствия признаков прогрессирования или активной заболевания (NEPAD), комплексного показателя РС, в сравнении с плацебо. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10,1002/ana.25313
В настоящее время препарат ОКРЕВУС® зарегистрирован в более чем 68 странах в Северной Америке, Южной Америке, на Ближнем Востоке, в Восточной Европе, а также в Австралии, Швейцарии и Европейском союзе. Заявки на регистрацию рассматриваются более чем в 20 странах мира.
По состоянию на октябрь 2018 года более 70 тысяч человек во всем мире получили лечение препаратом ОКРЕВУС®. Более чем в 20 странах заявки на регистрацию препарата находятся на стадии рассмотрения.
Дисклеймер:
Информация, размещенная в настоящем пресс-релизе, содержит сведения о не зарегистрированном в РФ лекарственном средстве/показании и средстве диагностики, носит исключительно научный характер и не является рекламой.
Лемтрада или окревус что лучше
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
1. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, клиника нервных болезней, Санкт-Петербург; 2. Московский городской центр рассеянного склероза
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
ГБУ Москвы «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия
Научный центр неврологии РАМН, Москва
Отделение нефрологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, Кафедра нефрологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Новосибирский окружной центр рассеянного склероза
Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Тюменский областной центр рассеянного склероза
Эндокринологический научный центр, Москва
ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (лемтрада)
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2): 115-126
Алифирова В. М., Бисага Г. Н., Бойко А. Н., Брюхов В. В., Давыдовская М. В., Захарова М. Н., Захарова Е. В., Малкова Н. А., Попова Е. В., Салогуб Г. Н., Сиверцева С. А., Трошина Е. А., Хачанова Н. В., Шмидт Т. Е. Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (лемтрада). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2017;117(2-2):115-126.
Alifirova V M, Bisaga G N, Boĭko A N, Briukhov V V, Davydovskaya M V, Zakharova M N, Zakharova E V, Malkova N A, Popova E V, Salogub G N, Sivertseva S A, Troshina E A, Khachanova N V, Shmidt T E. Clinical recommendations on the use of alemtuzumab (lemtrada). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2017;117(2-2):115-126.
https://doi.org/10.17116/jnevro201711722115-126
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
1. Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, клиника нервных болезней, Санкт-Петербург; 2. Московский городской центр рассеянного склероза
КГБУЗ «Красноярский краевой Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»
ГБУ Москвы «Научно-практический центр клинических исследований и оценки медицинских технологий Департамента здравоохранения Москвы», Москва, Россия
Научный центр неврологии РАМН, Москва
Отделение нефрологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения Москвы, Кафедра нефрологии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия
Новосибирский окружной центр рассеянного склероза
Кафедра нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования врачей Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Тюменский областной центр рассеянного склероза
Эндокринологический научный центр, Москва
ФГБНУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко», Москва
Кафедра нервных болезней Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова, Москва
Рассеянный склероз (РС) является хроническим аутоиммунным заболеванием центральной нервной системы (ЦНС), в основе патогенеза которого лежит иммунная реакция, опосредованная аутореактивными Т- и В-клетками, а также макрофагами, проникающими в ЦНС. Целый ряд каскадных реакций в конечном счете приводит к демиелинизации и раннему повреждению аксонов. В связи с этим начинать патогенетическое лечение необходимо уже на ранних стадиях заболевания.
В настоящее время для пациентов с типичными формами ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) разработано несколько алгоритмов лечения. Один из них — эскалационная схема терапии, при которой лечение начинают с препаратов 1-й линии. Речь идет о препаратах, изменяющих течение РС (ПИТРС), обладающих меньшей эффективностью, но хорошей безопасностью. В случае их неэффективности используют альтернативные ПИТРС 2-й или 3-й линии, обладающие большей эффективностью, но и более сложным спектром побочных действий. Выделяют также атипично протекающий РС, к которому в настоящее время относят злокачественный РС (болезнь Марбурга, концентрический склероз Бало, болезнь Шильдера), «высокоактивный» РС и «агрессивный» РС [1]. Именно при «высокоактивном» РС и «агрессивном» РС с быстрым накоплением неврологического дефицита в самом начале заболевания или на фоне лечения одним или несколькими препаратами ПИТРС применяется индукционная схема терапии (применение препаратов ПИТРС 2-й или 3-й линии уже с самого начала терапии с последующим рассмотрением перевода на 1-ю линию) [2, 3]. Однако четкого понимания критериев «высокоактивный РС» в настоящее время нет.
Канадской группой исследователей [1] выдвинуто на обсуждение следующее определение агрессивного РС — это РРС при наличии одного из следующих признаков или более: уровень инвалидности 4 балла по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (EDSS) через 5 лет после начала болезни; 2 обострения или более на протяжении последнего года наблюдения с остаточным неврологическим дефицитом; на фоне проводимой терапии ПИТРС выявлены новые и/или увеличенные в размере Т2-очаги или больше двух Т1-очагов с контрастным усилением (по данным МРТ-обследований, выполненных в 0-, 3- и 6-й месяцы); отсутствие эффекта от проводимой терапии ПИТРС 1 курсом или более в течение года наблюдения. Данное определение является наиболее близким к принятым в нашей стране представлениям о пациентах с «высокоактивным РС», под которым понимают быстропрогрессирующее течение РРС без терапии либо резистентное к проводимой терапии ПИТРС.
К настоящему времени 1-я линия ПИТРС включает препараты интерферона-бета (ИНФβ), глатирамера ацетат (ГА), диметилфумарат (ДМФ) и терифлуномид. Натализумаб и финголимод на территории Российской Федерации относятся ко 2-й линии ПИТРС. Обычно их назначают при отсутствии эффекта инъекционных ПИТРС 1-й линии или в качестве индукционной терапии и у пациентов с «высокоактивным РС» на ранних стадиях заболевания. В сентябре 2013 г. Европейское медицинское агентство (ЕМА) в Европе и в ноябре 2014 г. FDA в США одобрили к применению при РРС новый иммуномодулирующий препарат алемтузумаб (лемтрада). В августе 2016 г. он был зарегистрирован и на территории Российской Федерации.
Алемтузумаб (лемтрада) — рекомбинантное гуманизированное IgG1-каппа моноклональное антитело к поверхностному клеточному гликопротеину, кластеру дифференцировки CD52. У человека CD52 экспрессируется на Т- и В-лимфоцитах, в меньшей степени на NK-клетках, моноцитах и макрофагах. Алемтузумаб получен в результате включения 6 вариабельных регионов (определяющих комплементарность участков) крысиного моноклонального антитела IgG2 в молекулу человеческого IgG1 [4]. Антитела продуцируются находящейся в питательной среде суспензией клеточной культуры млекопитающего (клетки яичника китайского хомяка). Роль молекулы CD52 неизвестна, однако она может участвовать в межклеточных взаимодействиях или миграции Т-клеток и их дополнительной стимуляции. Связывание алемтузумаба с лимфоцитарным CD52 приводит к лизису опсонизированных клеток посредством комплементзависимого и антителозависимого клеточно-опосредованного цитотоксического действия. В исследованиях in vitro была продемонстрирована способность алемтузумаба вызывать апоптоз клеток — он разрушает циркулирующие в кровотоке Т- и В-лимфоциты. После каждого курса терапии алемтузумабом начинается процесс репопуляции лимфоцитов, при этом кинетика репопуляции после первого и второго курсов одинакова. Восстановление пула В-лимфоцитов обычно происходит в течение 6 мес, в то время как число Т-лимфоцитов медленно нарастает и может достичь нижней границы нормы (НГН) к 12-му месяцу. Приблизительно у 10—20% пациентов число CD3± и CD4±лимфоцитов достигало НГН к 12-му месяцу в исследованиях III фазы. Приблизительно у 50% пациентов число CD8±лимфоцитов достигает НГН к 9-му месяцу после каждого курса терапии. Более чем у 85% пациентов число CD19±лимфоцитов достигает НГН к 6-му месяцу после каждого курса терапии алемтузумабом. В целом у 80% пациентов общее число лимфоцитов достигает НГН к 12-му месяцу после каждого курса терапии. В то же время наблюдаемое восстановление иммунной системы характеризуется изменением числа, процентного содержания и свойств лимфоцитов. Важно, что происходит увеличение числа регуляторных Т-клеток, которые опосредуют анергию и уменьшают Т-клеточный ответ, изменяется микросреда цитокинов, снижается уровень провоспалительных и повышается концентрация противовоспалительных цитокинов.
Эффективность алемтузумаба обусловлена множественными механизмами действия [5, 6]. Высказываются предположения, что терапевтические свойства алемтузумаба обусловлены не только его противовоспалительным действием, но и влиянием на регенерацию тканей головного мозга и возможным нейропротективным действием за счет изменения лимфоцитарного профиля. Другим возможным механизмом действия алемтузумаба является его влияние на популяцию В-лимфоцитов, так как алемтузумаб вызывает выраженное и пролонгированное изменение состава восстановленной популяции В-лимфоцитов.
Клиническая эффективность
Первоначальное изучение алемтузумаба при РС происходило в открытых клинических исследованиях [6—8] с включением 80 пациентов как с РРС, так и вторично-прогрессирующим РС (ВПРС) с обострениями. В данном исследовании отмечено достоверное влияние терапии на частоту обострений как при РРС, так и при ВПРС с обострениями (с 2,2 до 0,19 и с 0,7 до 0,001 соответственно; p 1,5) [19]; 4) у пациентов с сохраняющейся активностью течения заболевания, ранее получавших иммуносупрессивную терапию (митоксантрон, циклофосфамид и др.) лечение может быть начато не ранее чем через 3—6 мес после прекращения данной терапии.
Таблица 1. Критерии высокоактивного РРС [20] Примечание. Здесь и в табл. 2: ВИ — взвешенные изображения; Gd — гадолиний.
Таблица 2. Критерии резистентности к терапии ПИТРС [20] Примечание. МРТ проводят на томографе с величиной магнитной индукции не менее 1 Тл с использованием протокола, включающего: Т2-ВИ в аксиальной проекции с толщиной среза 3—5 мм, T2-FLAIR-BИ в аксиальной и сагиттальной проекциях с толщиной среза 3—5 мм, Т1-ВИ в аксиальной проекции с толщиной среза 3—5 мм, диффузионно-взвешенные изображения в аксиальной проекции с толщиной среза 5 мм, а также после внутривенного введения контрастного вещества с применением Т1-ВИ в трех проекциях (аксиальной, сагиттальной и фронтальной) с толщиной среза 3—5 мм или 3D Т1-ВИ с изотопным вокселом и толщиной среза 1 мм. Повторное МРТ целесообразно проводить на том же приборе, на котором было выполнено предыдущее исследование, или на приборе с магнитным полем той же напряженности с использованием идентичной методологии.
Оценку тяжести обострений осуществляют на основании критериев, представленных в табл. 3.
Таблица 3. Характеристика тяжести обострений [20]
Важно подчеркнуть, что по мере накопления сведений о результатах клинических исследований, пострегистрационных исследований безопасности, результатах реальной клинической практики у пациентов, которым рекомендован препарат алемтузумаб, данные могут и должны пересматриваться.
Терапия алемтузумабом не рекомендована в следующих случаях:
1. Иммуносупрессивная или противоопухолевая терапия, проводимая в настоящее время.
2. Одновременная терапия с другими препаратами 1-й и 2-й линии ПИТРС.
3. Вторично-прогрессирующее и первично-прогрессирующее течение РС.
4. Оптикомиелит Дейвика или оптикомиелит-ассоциированные синдромы.
5. Активные оппортунистические инфекции по клиническим, лабораторным и инструментальным методам обследования:
— врожденные или приобретенные иммунодефициты: СПИД или ВИЧ-инфицирование, трансплантация органов, лучевая терапия.
Данный перечень является неполным, для каждого пациента врач индивидуально оценивает наличие повышенного риска развития оппортунистических инфекций, в том числе с учетом данных лабораторной диагностики.
6. Текущие злокачественные заболевания.
7. Активные и латентные хронические инфекции: сифилис, туберкулез, гепатиты, ВИЧ.
8. Любые текущие серьезные инфекции.
9. Беременность и лактация.
10. Зарегистрированная реакция гиперчувствительности на предыдущие инфузии алемтузумаба.
11. Заболевания щитовидной железы, сопровождаемые тяжелым тиреотоксикозом и его осложнениями.
12. Заболевания крови: идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), другие аутоиммунные цитопении; заболевания свертывающей системы крови, гемобластозы, нейтропения, лимфопролиферативные заболевания.
13. Серьезные заболевания почек и печени.
14. Серонегативный статус к вирусу Varicella zoster.
Обследование пациента перед назначением терапии должно включать [4]:
— клиническое обследование пациента с подробным сбором анамнеза как по заболеванию, так и по предшествующей терапии; полный неврологический осмотр;
— информирование пациента о характере предстоящей терапии, возможных побочных реакциях, обучение пациента и его родственников тактике поведения при возникновении новых симптомов на фоне терапии;
— развернутый общий клинический анализ крови с обязательным подсчетом тромбоцитов, биохимический анализ крови (АСТ, АЛТ, билирубин, креатинин, мочевина, GFR, глюкоза), анализ мочи (белок, микроскопия), коагулограмма;
— определение антител к ВИЧ, гепатиту В, С, сифилису;
— рентгенография органов грудной клетки и диаскин-тест, выполненные не позднее чем за 6 мес до начала терапии, для исключения туберкулеза;
— исследование функции щитовидной железы (ТТГ, свободные фракции тиреоидных гормонов), определение антител к рецепторам ТТГ и антител к тиреоидной пероксидазе;
— при отсутствии указаний в анамнезе на перенесенную ветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, перед терапией препаратом необходимо провести серологическое исследование титра антител к данному вирусу. При получении негативного результата рекомендуется выполнить двукратную вакцинацию против вируса Varicella zoster за 1 мес до начала терапии препаратом;
— с женщинами детородного возраста перед назначением препарата обсудить вопрос о необходимости соблюдения адекватной контрацепции на весь период терапии и 4 мес после ее окончания;
— МРТ головного мозга с контрастированием, выполненная не позже чем за 3 мес до начала терапии.
Способ применения и дозы
Терапия алемтузумабом требует постоянного контроля врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний. Инфузии должны осуществляться в специализированном неврологическом отделении стационара, с возможностью оказать неотложные реанимационные мероприятия, под контролем специально обученного медицинского персонала учреждения. Дневные стационары должны иметь все необходимое на случай развития реакций гиперчувствительности. Пациенты должны быть проинформированы о рисках, связанных с терапией алемтузумабом, а также о необходимости находиться под активным наблюдением в период лечения и в течение 48 мес после последней инфузии.
Рекомендованная доза препарата алемтузумаб — 12 мг/день в виде внутривенной капельной инфузии. Лечебный курс включает 2 цикла терапии: первый цикл терапии — 12 мг/день в течение 5 дней (желательно последовательных, общая доза — 60 мг); второй цикл терапии — 12 мг/день в течение 3 дней (общая доза составляет 36 мг). Второй цикл может проводиться на 48—52-й неделе после первого цикла терапии. Пропущенные инфузии не следует выполнять в один день с запланированными.
Перед разведением необходимо осмотреть флакон с препаратом на наличие механических включений. Нельзя использовать препарат, содержащий механические включения или не соответствующий описанию «прозрачная или опалесцирующая бесцветная или светло-желтая жидкость». Нельзя встряхивать флакон. Приготовление раствора для внутривенного капельного введения должно происходить в асептических условиях. Препарат разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или в 100 мл 5% раствора глюкозы. Препарат нельзя смешивать с другими растворами. Срок хранения приготовленного препарата не более 8 ч при температуре 2—8 °С в защищенном от света месте. Каждая ампула препарата предназначена для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями.
Пациенты должны находиться под наблюдением в течение всей инфузии и 2 ч после ее окончания в связи с возможностью развития реакции гиперчувствительности. Для инфузий рекомендуется использовать инфузоматы. Скорость введения готового раствора препарата составляет 25 мл/ч. Длительность внутривенной капельной инфузии — не менее 4 ч. Если инфузия плохо переносится пациентом, разрешается снизить скорость введения препарата. Болюсное введение алемтузумаба не допускается.
Каждую инфузию препарата следует проводить в соответствии с предложенным ниже протоколом (табл. 4):
Таблица 4. Рекомендованный протокол инфузии алемтузумаба [4]
Мониторинг и профилактика побочных реакций при терапии алемтузумабом
В рамках проведенных клинических исследований выявлены определенные риски при терапии алемтузумабом в виде инфузионных реакций, вторичных аутоиммунных заболеваний (заболевания щитовидной железы, аутоиммунные цитопатии), нефропатии и другие заболевания почек, инфекционные заболевания, злокачественные новообразования.
Инфузионные реакции, которые развились в период между началом и окончанием любой инфузии алемтузумаба и в течение последующих 24 ч после ее окончания, по данным клинических исследований, отмечены в 91,6% случаев, при этом подавляющее большинство из них были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частые реакции на инфузию (>10% пациентов) в группе алемтузумаба 12 мг/сут в течение всего доступного периода контрольного наблюдения включали сыпь, головные боли, тошноту, пирексию, уртикарную сыпь, зуд, бессонницу и озноб, ощущение сердцебиения, тахикардию, астению, недомогание и боль в спине, а также симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диспепсия, тошнота, рвота, диарея и дисгевзия). Серьезные нежелательные реакции на инфузию отмечались редко (3% от всех реакций на инфузию), включая случаи анафилаксии у 2 пациентов. Летальных исходов при реакциях на инфузию в программе клинических исследований с участием пациентов с РС не отмечено. При каждом последующем курсе инфузий характер нежелательных явлений (НЯ) не менялся, но реакции на инфузию отмечались у меньшего числа пациентов. Аналогично при каждом курсе число пациентов, отмечавших реакции на инфузию, было наиболее высоким в 1-е сутки курса, снижаясь в течение следующих нескольких дней. Отмечено, что превышение рекомендуемой дозы и более быстрая скорость инфузии также приводят к повышению риска развития реакций на инфузию. Реакции на инфузию, отмечавшиеся при внутривенном введении алемтузумаба, вероятно, связаны с быстрым выбросом цитокинов.
Вторичные аутоиммунные и цитокин-индуцируемые заболевания представляют собой значительный фактор риска, ассоциирующийся с терапией алемтузумабом [21]. Данные клинических исследований свидетельствуют, что наиболее распространенными являются заболевания щитовидной железы, включая цитокин-индуцированный гипертиреоз, гипотиреоз и болезнь Грейвса (зарегистрированы в 34% случаев). В исследованиях с активным контролем функции щитовидной железы каждые 3 мес явления со стороны щитовидной железы отмечены при терапии алемтузумабом у 16,1% пациентов и при терапии ИФНβ-1а — у 5,2% пациентов. При более длительном контрольном наблюдении (более 2 лет после первого применения препарата) расстройства со стороны щитовидной железы наблюдались в 36,4% случаев. Риск развития первого НЯ со стороны щитовидной железы повышался в период с 24-го по 42-й месяцы с последующей стабилизацией по 96-й месяц терапии. Частота Н.Я. со стороны щитовидной железы была наиболее высокой на 2-м и 3-м годах в группе пациентов, принимавших алемтузумаб в дозе 12 мг/день. Наиболее часто регистрируемыми явлениями (более 2% случаев при терапии алемтузумабом) были синдромы субклинических или манифестных гипо- и тиреотоксикоза, а также болезнь Грейвса. Гипотиреоз и гипертиреоз отмечены в 6,7 и 7,1% случаев соответственно. При этом у пациентов может развиться выработка антител к рецепторам тиреотропного гормона (ТТГ) и/или антител к тиреоидной пероксидазе (АТПО), с клинически значимыми проявлениями или без них. Из 1485 пациентов, получавших алемтузумаб, исходный анализ на АТПО был отрицательным у 91,4% пациентов. Среди данной группы пациентов НЯ со стороны щитовидной железы развились у 23,1%. Из пациентов с положительными результатами анализа (8,6%) НЯ со стороны щитовидной железы появлялись у 46,7%. Таким образом, риск развития НЯ со стороны щитовидной железы повышен у пациентов с положительными АТПО, что также необходимо учитывать при назначении алемтузумаба.
Аутоиммунные цитопатии [21]. В исследованиях с активным контролем развитие ИТП было отмечено в 1,2% случаев при терапии алемтузумабом в дозе 12 мг/день и в 1,6% случаев при терапии ИФНβ-1а. Общая частота ИТП у пациентов, получавших алемтузумаб, составила 0,0058 случая на пациенто-год лечения. Большинство случаев ИТП было расценено как серьезные, но они разрешались при соответствующем лечении. Из 1485 пациентов, получавших терапию алемтузумабом в клинических исследованиях, у 12 (0,8%) отмечены серьезные НЯ ИТП и 1 летальный исход (индексный случай, при котором кожные симптомы ИТП были не распознаны до развития летального церебрального кровотечения). В связи с этим с 2005 г. в клинических исследованиях у пациентов с РС был введен ряд мер в виде тщательного мониторинга для выявления признаков ИТП, обучения пациентов и исследователей, ежемесячных анализов крови с полным подсчетом форменных элементов и количества тромбоцитов и заполнения ежемесячного опросника для мониторинга симптомов. После введения данных мер по снижению риска ИТП все последующие случаи выявлялись на ранних этапах, что способствовало быстрой диагностике и своевременному вмешательству. При всех зарегистрированных после внедрения мониторинга случаях (16 пациентов с подтвержденной и неподтвержденной ИТП альтернативной этиологии) была достигнута положительная динамика в течение 3 мес после развития ИТП (т.е. первое восстановление количества тромбоцитов более 100·10 9 /л), в большинстве случаев отмечался ответ на терапию 1-й линии или спонтанное разрешение. К настоящему времени понятно, что развитие ИТП в нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. В связи с этим пациентам, получающим алемтузумаб, необходимо проводить ежемесячный мониторинг анализа крови с подсчетом числа тромбоцитов, а врачам сохранять повышенную настороженность в отношении симптомов ИТП в течение 48 мес после последней инфузии алемтузумаба. При подозрении на развитие у пациента ИТП его следует немедленно направить на консультацию к гематологу.
Кроме этого в клинических исследованиях были зарегистрированы другие случаи аутоиммунных цитопений. Из 1485 пациентов с РС в клинических исследованиях был отмечен 1 (0,1%) случай аутоиммунной панцитопении и 2 (0,1%) случая аутоиммунной гемолитической анемии. Один случай панцитопении был связан с летальным явлением сепсиса. Из прочих 2 случаев аутоиммунных цитопений (оба случая аутоиммунной гемолитической анемии) 1 случай был серьезным. На настоящий момент признаки повышенного риска развития аутоиммунных цитопений не выявлены. Развитие прочих аутоиммунных расстройств, включая цитопении, нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы данных аутоиммунных расстройств за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения. При предложенных в настоящее время действиях по мониторингу (ежемесячный анализ крови) влияние последствий можно считать низкими.
Поражение почек. Терапия алемтузумабом может приводить к поражению клубочков почек, включая мембранную нефропатию и синдром Гудпасчера. Клинические проявления могут включать повышение уровня креатинина в сыворотке, гематурию и/или протеинурию. В целом у 5 (0,3%) из 1485 пациентов, получавших алемтузумаб в исследованиях при РС, были диагностированы нефропатии, включая синдром Гудпасчера [21]. Синдром Гудпасчера (анти-БМ-нефрит) является редким аутоиммунным заболеванием, связанным с образованием антител к коллагену IV типа, который присутствует в базальной мембране клубочков почки и альвеолах легких. Синдром Гудпасчера развился у 1 пациента, получавшего алемтузумаб в исследовании CAMMS223, при определенном протоколом мониторинге функции почек через 39 мес после второго цикла терапии алемтузумабом. После данного явления в программу мониторинга безопасности были включены меры по усилению мониторинга. Данные меры включали ежемесячное определение сывороточного креатинина и анализ мочи у пациентов, получавших алемтузумаб. Дополнительно программа мониторинга включала заполнение ежемесячного опросника по мониторингу симптомов. У пациентов, получавших алемтузумаб, с нефропатией и иммунными заболеваниями почек (все доступные данные контрольного наблюдения) были выявлены следующие НЯ в классе систем органов расстройств почек и мочевыводящих путей с общей частотой 0,3%: гломерулонефрит (1 пациент в продленном исследовании), мембранозный гломерулонефрит (1 пациент в исследовании CAMMS324), синдром Гудпасчера (1 пациент в исследовании CAMMS223), нефропатия (1 пациент в продленном исследовании), тубулоинтерстициальный нефрит (1 пациент в исследовании CAMMS324). Данные случаи были выявлены на ранних этапах с ранним началом лечения, исходы на настоящее время благоприятные. Вне исследований было выявлено всего 3 случая: 2 случая на поздних этапах с терминальной стадией почечной недостаточности (в 1 из случаев применение препарата не соответствовало показаниям) и 1 случай был выявлен при периодическом мониторинге анализа мочи (гематурия и протеинурия). Лечение синдрома Гудпасчера обычно включает плазмаферез, иммуносупрессивные препараты (циклофосфамид) и кортикостероиды. У всех 3 пациентов развилась потребность в диализе. У 2 пациентов в конечном итоге потребовалась пересадка почки без развития рецидива заболевания в дальнейшем. Третий случай продолжался на момент составления данного документа. Пятилетняя выживаемость пациентов коррелирует с функцией почек на момент постановки диагноза. При выявлении синдрома Гудпасчера на ранних этапах (уровень креатинина менее 5,7 мг/дл) выживаемость пациента и почки через 5 лет составляет 94 и 95% соответственно в сравнении с поздним выявлением (уровень креатинин более 7,7 мг/дл при отсутствии потребности в диализе), при котором 5-летняя выживаемость пациента и почки составляет 80 и 50% соответственно. Нефропатии, включая синдром Гудпасчера, обычно развивались в течение 39 мес после последнего применения алемтузумаба и, по всей видимости, вне зависимости от дозы или количества курсов терапии. При отсутствии терапии нефропатии, включая синдром Гудпасчера, могут прогрессировать до развития почечной недостаточности или смерти. У получающих лечение пациентов отмечается значительный риск заболеваемости и тяжелых осложнений, включая почечную недостаточность, кровотечения или осложнения терапии. В настоящий момент развитие нефропатий на терапии алемтузумабом нельзя предотвратить, но можно предотвратить неблагоприятные исходы за счет методов раннего выявления и последующего своевременного лечения.
Инфекционные заболевания на фоне терапии алемтузумабом. В рамках клинических исследований инфекционные заболевания легкой и средней степени тяжести наблюдались чаще в группе, получавшей алемтузумаб, чем в группе ИФНβ-1а. Инфекции верхних дыхательных путей были наиболее распространенным типом инфекций у пациентов, получавших алемтузумаб. Первичный активный туберкулез был отмечен у 2 пациентов с РС, получавших алемтузумаб, в географических областях с известной эндемичностью латентный туберкулез также отмечался у 2 пациентов. Наряду с этим в группе алемтузумаба была зарегистрирована большая частота случаев герпетической инфекции (15,3% против 2,8% в группе ИФНβ-1а), представленной преимущественно герпетической инфекцией полости рта и опоясывающим герпесом. Преобладал простой герпес полости рта, у некоторых пациентов отмечались рецидивирующие случаи инфекции при каждом курсе терапии алемтузумабом. Диссеминированной герпес-вирусной инфекции или энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, на данный момент не отмечено. В связи с высокой частотой развития герпетической инфекции в дни, следующие после инфузии препарата, в протокол исследования была внесена поправка, регламентирующая профилактический прием ацикловира в дни инфузии и в течение 28 дней после. Данная поправка позволила значительно снизить частоту инфекционных осложнений с 2,8 до 0,5% для первого цикла и с 2,1 до 0,4% для второго цикла инфузий алемтузумаба.
Реактивация ветряной оспы чаще имела место у пациентов, получавших алемтузумаб, чем у пациентов, получавших ИФНβ-1а. Явлений диссеминированной инфекции вирусом Varicella zoster не отмечено, но наблюдали развитие менингита, вызванного данным вирусом. Первичная ветряная оспа также чаще отмечена у пациентов, получавших алемтузумаб, и сопровождалась пневмонией. В клинических исследованиях также наблюдали один случай неосложненной цитомегаловирусной инфекции.
Поверхностные грибковые инфекции, особенно кандидоз полости рта и влагалища, чаще отмечены у пациентов, получавших алемтузумаб. Системных грибковых инфекций у пациентов, получавших алемтузумаб, не наблюдали. Отмечен один случай кандидоза дистального отдела пищевода с хорошим ответом на терапию.
Инфекция шейки матки, вызванная вирусом папилломы человека, и дисплазия шейки матки отмечены в небольшом количестве случаев, но чаще у пациенток, получавших алемтузумаб, чем у пациенток, получавших ИФНβ-1а. Тем не менее в группах алемтузумаба и ИФНβ-1а было отмечено по 1 случаю рака шейки матки in situ и рака вульвы.
В клинических исследованиях при РС в группе алемтузумаба было отмечено одно летальное явление сепсиса у пациента, у которого развилась панцитопения. На сегодняшний день нет данных, свидетельствующих о повышенном риске развития оппортунистических инфекций на фоне терапии алемтузумабом.
На основании проведенного анализа данных клинических исследований считается, что у пациентов с РРС, ранее получавших иммуносупрессорные препараты, теоретически повышен риск развития тяжелых инфекций при последующем лечении алемтузумабом.
Злокачественные новообразования. В исследованиях с активным контролем злокачественные новообразования отмечены в 0,7% случаев на терапии алемтузумабом и в 0,4% случаев на терапии ИФНβ-1а. При более длительном контрольном наблюдении (более 2 лет после первого применения препарата в исследовании) у 1% пациентов с РС, получавших алемтузумаб, отмечались злокачественные новообразования. Хотя количество было небольшим, рак щитовидной железы (5 пациентов) и база
