Возможности клинического применения левофлоксацина
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин
Антибактериальные препараты из группы фторхинолонов занимают одно из ведущих мест в лечении различных бактериальных инфекций, в том числе в амбулаторных условиях. Однако столь популярные в настоящее время ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин обладают высокой активностью в отношении грамотрицательных возбудителей, умеренной активностью против атипичных возбудителей и малоактивны в отношении пневмококков и стрептококков, что значительно ограничивает их применение, особенно при респираторных инфекциях.
В последнее десятилетие в клиническую практику стали входить новые препараты из этой группы — т. наз. новые фторхинолоны, которые сохраняют высокую активность против грамотрицательных возбудителей, свойственную их предшественникам, и при этом значительно более активны против грамположительных и атипичных микроорганизмов. Одним из таких препаратов является левофлоксацин (таваник). По химической структуре он представляет собой левовращающий изомер офлоксацина. Широкий спектр антибактериальной активности, высокая безопасность, удобные фармакокинетические свойства обусловливают возможность его широкого применения при различных инфекциях.
Механизм действия
Левофлоксацин обладает быстрым бактерицидным действием, поскольку проникает внутрь микробной клетки и подавляет, так же как и фторхинолоны первого поколения, ДНК-гиразу (топоизомеразу II) бактерий, что нарушает процесс образования бактериальной ДНК. Ферменты клеток человека не чувствительны к фторхинолонам, и последние не оказывают токсического действия на клетки макроорганизма. В отличие от препаратов прежнего поколения новые фторхинолоны ингибируют не только ДНК-гиразу, но и второй фермент, ответственный за синтез ДНК, — топоизомеразу IV, выделенную у некоторых микроорганизмов, прежде всего грамположительных. Считается, что именно воздействием на этот фермент объясняется высокая антипневмококковая и антистафилококковая активность новых фторхинолонов.
Левофлоксацин обладает клинически значимым дозозависимым постантибиотическим эффектом, достоверно более длительным по сравнению с ципрофлоксацином, а также длительным (2-3 часа) субингибирующим действием.
Под действием левофлоксацина отмечено повышение функции полиморфноядерных лимфоцитов у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Показано его иммуномодулирующее воздействие на тонзиллярные лимфоциты у больных хроническим тонзиллитом. Полученные данные позволяют говорить не только об антибактериальной активности, но и о синергическом противовоспалительном и антиаллергическом действии левофлоксацина.
Спектр антимикробной активности
Левофлоксацин характеризуется широким антимикробным спектром, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе внутриклеточные возбудители (табл. 1).
При сравнении эффективности различных антибактериальных препаратов в отношении возбудителей респираторных инфекций было выявлено, что левофлоксацин в отношении противомикробной активности превосходит остальные препараты. К нему оказались чувствительны все штаммы пневмококка, в том числе пенициллинрезистентные, при сравнительно более низкой чувствительности пневмококков к препаратам сравнения: офлоксацин — 92%, ципрофлоксацин — 82%, кларитромицин — 96%, азитромицин — 94%, амоксициллин/клавуланат — 96%, цефуроксим — 80%. К левофлоксацину оказались также чувствительны все штаммы моракселлы катаралис, гемофильной палочки и метициллин чувствительного золотистого стафилококка, 95% штаммов клебсиеллы пневмонии.
Резистентность
Возможность широкого клинического использования левофлоксацина и других новых фторхинолонов заставляет задуматься об опасности развития резистентности к ним. Хромосомные мутации являются основным механизмом, обеспечивающим устойчивость микробов к фторхинолонам. При этом происходит постепенное накопление мутаций в одном или двух генах и ступенчатое снижение чувствительности. Развитие клинически значимой резистентности пневмококков к левофлоксацину наблюдается после трех мутаций, а следовательно, представляется маловероятным. Это подтверждается и экспериментальными данными: левофлоксацин вызывал спонтанные мутации в 100 раз реже, чем ципрофлоксацин, независимо от чувствительности тестируемых штаммов пневмококка к пенициллину и макролидам. Широкое использование препарата в последние годы в США и Японии не привело к росту резистентности к нему. По данным K. Yamaguchi et al., 1999, чувствительность бактерий к левофлоксацину за пять лет, т. е. с момента начала его широкого применения, не изменилась и превышает 90% как для грамотрицательных, так и для грамположительных возбудителей.
Больший риск развития антибиотикорезистентности связан не с пневмококками, а с грамотрицательными бактериями. В то же время, по некоторым данным, применение левофлоксацина в отделениях интенсивной терапии не сопровождается значимым ростом резистентности грамотрицательной кишечной флоры.
Фармакокинетика
Левофлоксацин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Его биодоступность составляет 99% и более. Так как левофлоксацин почти не подвергается метаболизму в печени, это способствует быстрому достижению максимальной его концентрации в крови (значительно более высокой, чем у ципрофлоксацина). Так, при назначении добровольцам стандартной дозы фторхинолона значения его максимальной концентрации в крови при приеме левофлоксацина составляли 2,48 мкг/мл/70 кг, ципрофлоксацина — 1,2 мкг/мл/70 кг.
После приема разовой дозы левофлоксацина (500 мг) его максимальная концентрация в крови, равная 5,1 ± 0,8 мкг/мл, достигается через 1,3-1,6 часа, при этом бактерицидная активность крови против пневмококков сохраняется до 6,3 часа независимо от их чувствительности к пенициллинам и цефалоспоринам. Более длительное время, до 24 часов, сохраняется бактерицидное действие крови на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriacae.
Период полувыведения левофлоксацина составляет 6-7,3 часа. Около 87% принятой дозы препарата выделяется с мочой в неизмененном виде в течение последующих 48 часов.
Левофлоксацин быстро проникает в ткани, при этом уровни тканевых концентраций препарата выше, чем в крови. Особенно высокие концентрации устанавливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта: альвеолярных макрофагах, слизистой бронхов, бронхиальном секрете. Левофлоксацин также достигает высоких концентраций внутри клеток.
Длительный период полувыведения, достижение высоких тканевых и внутриклеточных концентраций, а также наличие постантибиотического действия — все это позволяет назначать левофлоксацин один раз в сутки.
Лекарственные взаимодействия
Биодоступность левофлоксацина снижается при одновременном приеме с антацидами, сукральфатом, препаратами, содержащими соли железа. Интервал между приемом этих лекарственных средств и левофлоксацина должен составлять не менее 2 часов. Других клинически значимых взаимодействий левофлоксацина выявлено не было.
Клиническая эффективность
Существует много публикаций, посвященных результатам клинических исследований эффективности применения левофлоксацина. Ниже представлены наиболее значимых из них.
В многоцентровом рандомизированном исследовании, включившем 590 пациентов, сравнивалась эффективность и безопасность двух режимов лечения: левофлоксацина в/в и/или перорально в дозе 500 мг в сутки и цефтриаксона в/в 2,0 г в сутки; и/или цефуроксима перорально 500 мг два раза в сутки в комбинации с эритромицином или доксициклином у больных с внебольничной пневмонией. Длительность терапии 7–14 дней. Клиническая эффективность составила 96% в группе левофлоксацина и 90% в группе, получавшей цефалоспорины. Эрадикация возбудителей была достигнута соответственно у 98 и 85% больных. Частота нежелательных действий в группе левофлоксацина составляла 5,8%, а в группе сравнения 8,5%.
В другом большом рандомизированном исследовании сравнивалась эффективность лечения больных с тяжелой пневмонией левофлоксацином 1000 мг в сутки и цефтриаксоном — 4 г в сутки. Первые дни левофлоксацин назначили в/в, затем перорально. Результаты лечения в обеих группах оказались сопоставимы, но в группе цефтриаксона наблюдалась достоверно более частая смена антибиотика в первые дни лечения — из-за недостаточного клинического эффекта.
Сопоставимые результаты были получены и при сравнении групп пациентов, получавших лечение левофлоксацином и коамоксиклавом.
Эффективность монотерапии левофлоксацином изучалась у более чем 1000 пациентов с внебольничной пневмонией. Клиническая и бактериологическая эффективность составляли здесь 94 и 96% соответственно.
Фармакоэкономические исследования показали, что общие затраты на лечение пациентов левофлоксацином и комбинацией цефалоспорина и макролида сопоставимы или даже несколько ниже в группе левофлоксацина.
У пациентов с обострением хронического бронхита сравнивалась эффективность лечения левофлоксацином в дозе 500 мг в сутки перорально и цефуроксимом аксетила внутрь 500 мг два раза в сутки. При этом клиническая и бактериологическая эффективность не различалась в зависимости от групп и составляла 77–97%.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанной высокую эффективность левофлоксацина при респираторных инфекциях нижних дыхательных путей. Результаты проведенных исследований позволили включить левофлоксацин как препарат первого ряда или альтернативный в схему лечения пациентов с внебольничной пневмонией и обострениями хронического бронхита (табл. 2).
В последние годы левофлоксацин стал более широко использоваться и при других инфекционных заболеваниях. Так, появились сообщения, касающиеся его успешного применения у больных с острыми синуситами. Левофлоксацин в 100% случаев активен против наиболее часто встречающихся бактериальных возбудителей этого заболевания; по эффективности он сопоставим с амоксициллином/клавуланатом в больших дозах и значительно превосходит цефалоспорины, котримоксазол, макролиды и доксициклин.
Среди возбудителей урологических инфекций наблюдается рост резистентности к широко используемым антибактериальным препаратам. Так, за период с 1992 по 1996 год отмечено увеличение устойчивости E. Coli и S. saprophyticus к котримоксазолу — на 8–16% и к ампициллину — на 20%. Устойчивость к ципрофлоксацину, нитрофуранам и гентамицину возрасла за этот же период на 2%. Применение левофлоксацина у пациентов с осложненными мочевыми инфекциями в дозе 250 мг в сутки оказалось эффективным у 86,7% пациентов.
Выше приводились фармакокинетические показатели высокого содержания левофлоксацина в тканях. Это наряду с антимикробным спектром препарата послужило основанием для его использования с целью профилактики инфекционных осложнений при эндоскопических методах лечения и диагностики, например при ретроградной холангиопанкреатографии и для периоперационной профилактики в ортопедии.
Применение левофлоксацина в этих ситуациях представляется перспективным и требует дальнейшего изучения.
Безопасность
Левофлоксацин считается одним из самых безопасных антибактериальных препаратов. Однако при его назначении существует ряд ограничений.
У пациентов с нарушением функции печени корригировать дозу препарата не нужно, но нарушение функции почек при снижении клиренса креатинина (менее 50 мл/мин) требует уменьшения дозы препарата. Дополнительный прием левофлоксацина после проведения гемодиализа или амбулаторного перитониального диализа не требуется.
Левофлоксацин не применяется у беременных и кормящих женщин, у детей и подростков. Препарат противопоказан пациентам, у которых в анамнезе имеются нежелательные реакции на лечение фторхинолонами.
У больных пожилого и старческого возраста при приеме левофлоксацина не выявлено повышенного риска развития нежелательных побочных реакций и не требуется коррекции доз.
Контролируемые клинические исследования показали, что побочные реакции при применении левофлоксацина возникают редко и большей частью не являются серьезными. Существует зависимость между дозой препарата и частотой развития НД: при суточной дозе 250 мг их частота не превышает 4,0–4,3%, при дозе 500 мг/ сут. — 5,3–26,9%, при дозе 1000 мг/сут. — 22–28,8%. Наиболее часто наблюдались симптомы желудочно-кишечной диспепсии — тошнота и диарея (1,1–2,8%). При внутривенном введении возможно покраснение места инъекции, иногда наблюдается развитие флебитов (1%).
Дозирование
Левофлоксацин выпускается в двух формах: для внутривенного введения и приема внутрь. Применяется по 250-500 мг один раз в сутки, при тяжелых инфекциях возможно назначение по 500 мг два раза в сутки. При внебольничной пневмонии длительность лечения составляет 10-14 дней, при обострении хронического бронхита — 5-7 дней.
Таблица 1. Спектр противомикробной активности левофлоксацина
Регистрационный номер:
Торговое наименование препарата:
Международное непатентованное или группировочное наименование:
Лекарственная форма:
Состав:
1 капсула 250 мг содержит:
Действующее вещество: Левофлоксацина гемигидрата 256,23 мг, в пересчете на безводный левофлоксацин 250 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 84,86 мг, гипромеллоза 1,2 мг, повидон К30 4,71 мг, кальция стеарат 3,0 мг.
Состав оболочки капсул:
корпус: титана диоксид (Е171) – 2,0%, желатин – до 100%.
крышечка: титана диоксид (Е171) – 1,00%, индигокармин (Е132) – 0,13330%, желатин – до 100%.
1 капсула 500 мг содержит:
Действующее вещество: Левофлоксацина гемигидрата 512,46 мг, в пересчете на безводный левофлоксацин 500 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 71,07 мг, гипромеллоза 2,4 мг, повидон К30 8,07 мг, кальция стеарат 6,0 мг.
Состав оболочки капсул:
корпус: титана диоксид (Е171) – 2,0%, желатин – до 100%.
крышечка: титана диоксид (Е171) – 1,00%, индигокармин (Е132) – 0,13330%, желатин – до 100%.
Описание
Капсулы 250 мг: твердые желатиновые капсулы № 0 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – смесь гранул и порошка светло-желтого цвета.
Капсулы 500 мг: твердые желатиновые капсулы № 00 с непрозрачным корпусом белого цвета и непрозрачной крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – смесь гранул и порошка светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
противомикробное средство, фторхинолон.
Код ATX:
Фармакологические свойства
Фармакодинамика
Препарат Левофлоксацин – синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов, содержащий в качестве действующего вещества левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах микробных клеток.
Левофлоксацин активен в отношении большинства штаммов микроорганизмов, как в условиях in vitro, так и in vivo.
Чувствительные микроорганизмы (МПК ≤2 мг/л, зона ингибирования >17 мм)
Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК = 4 мг/л, зона ингибирования 16-14 мм)
Резистентные к левофлоксацину микроорганизмы (МПК ≥8 мг/л, зона ингибирования ≤13 мм)
Другие микроорганизмы: Mycobacterium avium.
Резистентность
Резистентность к левофлоксацину развивается в результате поэтапного процесса мутаций генов, кодирующих обе топоизомеразы типа II: ДНК-гиразу и топоизомеразу IV. Другие механизмы резистентности, такие как механизм влияния на пенетрационные барьеры микробной клетки (механизм, характерный для Pseudomonas aeruginosa) и механизм эффлюкса (активного выведения противомикробного средства из микробной клетки), могут также уменьшать чувствительность микроорганизмов к левофлоксацину.
В связи с особенностями механизма действия левофлоксацина обычно не наблюдается перекрестной резистентности между левофлоксацином и другими противомикробными средствами.
Клиническая эффективность (эффективность в клинических исследованиях при лечении инфекций, вызываемых перечисленными ниже микроорганизмами)
Фармакокинетика
Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, прием пищи мало влияет на его абсорбцию. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 99-100%. После однократного приема 500 мг левофлоксацина максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается в течение 1-2 ч и составляет 5,2±1,2 мкг/мл. Фармакокинетика левофлоксацина является линейной в диапазоне доз от 50 мг до 1000 мг. Равновесная концентрация левофлоксацина в плазме крови при приеме внутрь 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 ч.
На 10 день приема внутрь левофлоксацина 500 мг 1 раз в сутки Сmax левофлоксацина составляла 5,7±1,4 мкг/мл, а минимальная концентрация левофлоксацина (концентрация перед приемом очередной дозы) (Cmin) в плазме крови составляла 0,5 ± 0,2 мкг/мл.
На 10 день приема внутрь левофлоксацина 500 мг 2 раза в сутки Сmax в плазме крови составляла 7,8±1,1 мкг/мл, a Cmin – 3,0±0,9 мкг/мл.
Связывание с белками сыворотки крови составляет 30-40%. После однократного и повторного приема внутрь 500 мг левофлоксацина объем распределения левофлоксацина составляет в среднем 100 л., что указывает на хорошее проникновение левофлоксацина в органы и ткани организма человека.
Проникновение в слизистую оболочку бронхов, жидкость эпителиальной выстилки, альвеолярные макрофаги
После однократного приема внутрь 500 мг левофлоксацина Сmax в слизистой оболочке бронхов и жидкости эпителиальной выстилки достигались в течение 1 ч или 4 ч и составляли 8,3 мкг/г и 10,8 мкг/мл, соответственно, с коэффициентами пенетрации в слизистую оболочку бронхов и жидкость эпителиальной выстилки по сравнению с концентрацией в плазме крови, составляющими 1,1-1,8 и 0,8-3,0 соответственно.
После 5 дней приема внутрь 500 мг левофлоксацина средние концентрации левофлоксацина через 4 ч после последнего приема препарата в жидкости эпителиальной выстилки составляли 9,94 мкг/мл и в альвеолярных макрофагах – 97,9 мкг/мл.
Проникновение в легочную ткань
Сmax в легочной ткани после приема внутрь 500 мг левофлоксацина составляли приблизительно 11,3 мкг/г и достигались через 4-6 ч после приема препарата с коэффициентами пенетрации 2,0-5,0 по сравнению с концентрацией в плазме крови.
Проникновение в альвеолярную жидкость
После 3 дней приема 500 мг левофлоксацина 1 или 2 раза в сутки Сmax левофлоксацина в альвеолярной жидкости достигались через 2-4 ч после приема препарата и составляли 4,0 мкг/мл и 6,7 мкг/мл, соответственно, с коэффициентом пенетрации 1,0 по сравнению с концентрациями в плазме крови.
Проникновение в костную ткань
Левофлоксацин хорошо проникает в кортикальную и губчатую костную ткань, как в проксимальных, так и в дистальных отделах бедренной кости, с коэффициентом пенетрации (костная ткань/плазма крови) 0,1-3,0. Сmax левофлоксацина в губчатой костной ткани проксимального отдела бедренной кости после приема 500 мг препарата внутрь составляли приблизительно 15,1 мкг/г (через 2 ч после приема препарата).
Проникновение в спинномозговую жидкость
Левофлоксацин плохо проникает в спинномозговую жидкость.
Проникновение в ткань предстательной железы
После приема внутрь 500 мг левофлоксацина 1 раз в сутки в течение 3-х дней, средняя концентрация левофлоксацина в ткани предстательной железы составляла 8,7 мкг/г, среднее соотношение концентраций предстательная железа/плазма крови составляло 1,84.
Концентрации в моче
Средние концентрации в моче через 8-12 ч после приема внутрь дозы 150 мг, 300 мг и 600 мг левофлоксацина составляли 44 мкг/мл, 91 мкг/мл и 162 мкг/мл, соответственно.
Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (5% принятой дозы). Его метаболитами являются дезметиллевофлоксацин и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин является стереохимически стабильным и не подвергается хиральным превращениям.
После приема внутрь левофлоксацин относительно медленно выводится из плазмы крови (период полувыведения [Т1/2] – 6-8 ч). Выведение преимущественно почками (более 85% принятой дозы). Общий клиренс левофлоксацина после однократного приема 500 мг составлял 175±29,2 мл/мин.
Отсутствуют существенные различия в фармакокинетике левофлоксацина при его внутривенном введении и приеме внутрь, что подтверждает, что прием внутрь и внутривенное введение являются взаимозаменяемыми.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Фармакокинетика левофлоксацина у мужчин и женщин не различается.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением различий фармакокинетики, связанных с различиями в клиренсе креатинина (КК).
При почечной недостаточности фармакокинетика левофлоксацина изменяется. По мере ухудшения функции почек выведение через почки и почечный клиренс (CIR) уменьшаются, а Т1/2 удлиняется.
Фармакокинетика при почечной недостаточности после однократного приема внутрь 500 мг левофлоксацина
Режим дозирования у пациентов с нарушением функции почек (КК ≤50 мл/мин)
Левофлоксацин выводится преимущественно почками, поэтому при лечении пациентов с нарушенной функцией почек требуется снижение дозы препарата (см. таблицу ниже).
Левофлоксацин: Аспекты клинического применения
Догма продолжает диктовать ограниченное использование новых антибактериальных средств в классе хинолонов, или их «экономию» до клинической необходимости… Но существуют данные, что:
Все это очень хорошо применимо к новым хинолонам (Jones R.N., 2001).
Фторхинолоны (ФХ) являются на сегодня одним из наиболее эффективных классов химиопрепаратов, отличающихся относительно низкой частотой побочных эффектов (Никитин А.В., Литовченко К.В., 2002).
ФХ, разрешенные для клинического применения с начала 80-х годов прошлого века (так называемые классические или ранние — офлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин и т.д.), характеризуются широким спектром антимикробного действия в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, в том числе множественно-резистентных, а также золотистых стафилококков (Вереитинова В.П. и соавт., 2002). Однако на фоне роста устойчивости ключевых возбудителей респираторных инфекций к антибиотикам (в частности, распространение штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину и макролидам) особое положение начинают занимать новые, или так называемые респираторные, фторхинолоны (левофлоксацин (ЛФ), моксифлоксацин, гатифлоксацин) (Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002).
Новые ФХ характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов (прежде всего Str. pneumoniae). Необходимо также подчеркнуть, что высокую антипневмококковую активность новых ФХ отмечают независимо от чувствительности пневмококка к пенициллину [1] и/или к макролидам. Также очевидно превосходство новых ФХ и в отношении атипичных возбудителей (M. pneumoniae, C. pneumoniae, L. pneumophila). И, наконец, эти антибиотики унаследовали высокую активность классических ФХ против H. influenzae и M. catarrhalis (Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002).
С середины 1990-х годов респираторные ФХ заняли прочное место в алгоритмах выбора антибактериальных препаратов, построенных на принципах доказательной медицины. В качестве примера можно привести значительный рост использования ФХ в США, где с конца 1990-х годов эти антибактериальные препараты применяют в клинической практике значительно чаще, чем цефалоспорины III поколения и аминогликозиды (Цой А.Н., Архипов В.В., 2003).
ЛФ — представитель группы новых ФХ — разработан в конце 1980-х годов в Японии. После многоцентровых клинических испытаний, проведенных в Европе, Америке, странах Азии, ЛФ с 1993 г. рекомендован для применения в Японии, а с 1997 г. широко используется и в других странах (Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002; Белоцерковский Б.З. и соавт., 2007).
Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛФ
ЛФ является левовращающим изомером офлоксацина. С точки зрения стереохимии офлоксацин представляет собой рацемическую смесь D- и L- оптических изомеров, причем антимикробное действие препарата определяется именно L- изомером. ЛФ (L- офлоксацин) в 8–128 раз более активен, чем D- офлоксацин, и в 2–4 раза более активен, чем рацемат, обладая улучшенными фармакокинетическими характеристиками и хорошей переносимостью (Tanaka M. et al., 1990; Fish D.N., Chow A.T., 1997; Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002).
В химической структуре ЛФ существенную роль играют две основные группы: 4-метил-пиперазинильная, обусловливающая усиление всасывания при приеме препарата внутрь, повышение его активности в отношении грамотрицательных бактерий, удлинение периода полувыведения; и оксазиновое кольцо, обусловливающее расширение спектра активности в отношении грамположительных бактерий, а также удлинение периода полувыведения (Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002).
| Грамположительные микроорганизмы | Грамотрицательные микроорганизмы | Атипичные микроорганизмы | ||
| Enterococcus faecalis | ||||
Mycobacterium spp.
Moraxella catarrhalis
Seratia marcescens
Yersenia spp.
Legionella pneumophilia
Таблица 2. Сравнительная активность некоторых антибактериальных препаратов in vitro (МПК90, мг/л) (по Blondeau J.M., 1999)
| Микроорганизмы | ципрофлоксацин | ЛФ | азитромицин | кларитромицин | амоксициллин | амоксициллин/ клавуланат | цефуроксим | ко-тримоксазол |
| Escherichia coli | 0,125–0,5 | 0,06 16 | ||||||
| Enterobacter spp. | 0,03 | 0,06 128 | 8 | >16 | 2 | |||
| Haemophilus influenzae |
β-лактамаза —
2–8
β-лактамаза —
0,25–0,5
3,37–>64
8–16
Опубликованные данные свидетельствуют о хороших результатах применения ЛФ у больных с неосложненными и, что более важно, с осложненными ИМП (Яковлев В.П., Яковлев С.В., 2002). Так, в исследовании Y. Koyama и соавторов (2000) установлена 96,9% клиническая эффективность применения ЛФ (200 мг 1 раз в сутки) при остром неосложненном цистите у 56 женщин. О.Б. Лоран и соавторами (2001) проведено исследование эффективности применения ЛФ (250 мг/сут 10 дней) у 20 пациентов (19 женщин, 1 мужчина; средний возраст — 41,3 года) с осложненной ИМП (у 19 — обострение хронического пиелонефрита и хронического цистита; у 1 — в связи с развитием инфекционно-воспалительных осложнений после контактной уретеролитотрипсии). Группу сравнения составили 23 пациентки (средний возраст 38,7 года) с острым пиелонефритом, которым проводили терапию ципрофлоксацином по 1,0 г/сут. У 90% пациентов эффективность терапии ЛФ была признана очень хорошей, а у 10% — хорошей. Переносимость препарата была очень хорошей у 55% пациентов, хорошей — у 40% и средней — у 5% пациентов. В группе ципрофлоксацина у 70% больных отмечена очень хорошая эффективность лечения, у 18% — хорошая. У 12% пациенток терапия ципрофлоксацином оказалась неэффективной.
В клинике воспалительных заболеваний почек, мочевыводящих путей и мужских половых органов Института урологи АМН Украины 30 больных острым пиелонефритом (женщины в возрасте 18–76 лет) получали эмпирическую терапию Лефлоцином («Юрия-Фарм») в дозе 500 мг внутривенно 1 раз в сутки в течение 5 дней в комплексе с другими препаратами патогенетической и симптоматической терапии. Согласно клинико-лабораторным и бактериологическим данным у 90 % больных зафиксирован позитивный результат лечения. Слабо выраженные побочные реакции отмечали у 6,7% пациентов (терапия не прерывалась) (Пасєчніков С.П., Мітченко М.В., 2005).
Результаты двойного слепого двойного имитационного рандомизированного клинического исследования с участием 104 пациентов с осложненной ИМП свидетельствуют, что эффективность воздействия ЛФ (300 мг 10 дней) на бактериурию достигает 90%, а офлоксацина (600 мг 10 дней) — 88,5% (Peng M.Y., 1999). Исследование, проведенное A. Trinchieri и F. Marchetti (2003), продемонстрировало высокую клиническую и микробиологическую эффективность применения ЛФ в дозе 250 мг в течение 7–10 сут при осложненной ИМП (клиническая эффективность — 94%, микробиологическая —86%).
В мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании G.А Richard и соавторы (1998) сравнивали эффективность и переносимость приема ЛФ (250 мг 1 раз в сутки), ципрофлоксацина (500 мг 2 раза в сутки) и ломефлоксацина (400 мг 1 раз в сутки) при лечении 186 пациентов с острым пиелонефритом в течение 10 дней. Клиническая эффективность составила 92; 88 и 80% соответственно. Успешную микробную эрадикацию отмечали у 95% пациентов, получавших ЛФ и ломефлоксацин, и у 94% в группе ципрофлоксацина. При этом выявляли значительно более низкий уровень развития побочных эффектов при лечении ЛФ по сравнению с другими препаратами (2; 8 и 5% соответственно).
При осложненной ИМП ЛФ в дозе 250 мг/сут в течение 7–10 дней более эффективен и лучше переносится больными по сравнению с ломефлоксацином в дозе 400 мг/ сут в течение 14 дней, как установлено I.W. Klimberg и соавторами (1998) в открытом мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании с участием 356 пациентов. Уровень эрадикации возбудителя составил 95,3% в группе ЛФ и 92,1% в группе ломефлоксацина. Клиническая эффективность — 93,0 и 88,5% соответственно. Побочные эффекты отмечены, соответственно, у 2,6 и 5,2% пациентов.
В недавнем исследовании эффективности и безопасности терапии ЛФ в дозе 750 мг внутривенно или перорально 1 раз в сутки в течение 5 дней по сравнению с приемом ципрофлоксацина в дозе 400 мг внутривенно или 500 мг перорально 2 раза в сутки в течение 10 дней у пациентов с осложненной ИМП и острым пиелонефритом установлен уровень эрадикации возбудителя 88,3 и 86,7% соответственно (Peterson J. et al., 2008).
K.G. Naber и соавторами (2009) проведено проспективное мультицентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование с участием 753 пациентов с осложненной ИМП или пиелонефритом, получавших внутривенно дорипенем в дозе 500 мг 3 раза в сутки или ЛФ в дозе 250 мг внутривенно 1 раз в сутки. Через 3 дня терапии пациенты обеих групп были переведены на пероральный прием ЛФ в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Уровень клинической эффективности, оцененный во время визита по контролю излечения, составил 95,1 и 90,2% соответственно, а уровень микробиологической эффективности (у 545 микробиологических обследованных пациентов) — 82,1% в 1-й группе и 83,4% во 2-й, что свидетельствует о равной эффективности используемых препаратов наряду с бóльшим экономическим преимуществом ЛФ.
Фармакоэкономические аспекты применения ЛФ
Результаты большого количества исследований подтвердили не только клиническое преимущество ЛФ, но и его экономическое превалирование над другими антибактериальными препаратами. Так, например, исследование, проведенное INOVA Health System (http://www.inova.org/), показало, что ЛФ — это экономически выгодная альтернатива ципрофлоксацину при инфекционных заболеваниях различной локализации (Milkovich G., 2001; Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002).
В проведенных к настоящему времени исследованиях, в том числе с участием больных с тяжелым и/или прогностически неблагоприятным течением заболевания, получены убедительные свидетельства превосходящей или, по меньшей мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии ЛФ по сравнению с традиционным комбинированным лечением (цефалоспорины+ макролиды). Это обстоятельство, а также прекрасный профиль безопасности, подтвержденный многолетней практикой широкого клинического применения, и очевидные экономические преимущества монотерапии объясняют присутствие ЛФ в современных схемах лечения, особенно в условиях стационара (Palmer C.S. et al., 2000; Синопальников А.И., Дуганов В.К., 2001). Применение ЛФ в качестве монотерапии помимо экономии средств также снижает риск возникновения нежелательных лекарственных реакций (Кречиков В.А., 2004).
Отсутствие существенных различий между фармакокинетическими параметрами ЛФ при внутривенном и пероральном применении позволяют применять его в ступенчатой терапии с ранним переходом на прием внутрь, что облегчает работу медицинского персонала, позволяет снизить длительность пребывания пациента в стационаре и уменьшить общую стоимость лечения без снижения клинической и микробиологической эффективности. Ступенчатая терапия ЛФ уже доказала свою эффективность при лечении пациентов с НП. Она не влечет за собой дополнительных затрат (Прохорович Е.А., Силина Е.Г., 2001; Яковлев В.П. и соавт., 2004; Шуба Н.М. и соавт., 2005).
В связи с наличием роста во всем мире резистентности микроорганизмов к β-лактамам, макролидам и ко- тримоксазолу, высокой резистентности пневмококка к β-лактамам и макролидам, особое значение приобретают антибактериальные препараты группы ФХ, одним из представителей которых является ЛФ.
Практически в равной степени ЛФ эффективен в отношении как грамположительной, так и грамотрицательной аэробной флоры, а также, в отличие от β-лактамов и аминогликозидов, высокоэффективен в отношении внутриклеточно расположенных возбудителей. По сравнению с ранними ФХ ЛФ высокоактивен в отношении проблемных грамположительных кокков (в том числе полирезистентных штаммов S. pneumoniaе, устойчивых к пенициллину и эритромицину). Не менее важна высокая активность ЛФ в отношении чувствительных и резистентных к ампициллину штаммов H. influenzаe, а также продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазу штаммов M. catarrhalis. Резистентность к ЛФ развивается наиболее медленно и не является перекрестной с другими антибиотиками.
В сравнении с другими ФХ ЛФ обладает некоторыми фармакокинетическими преимуществами из-за устойчивости молекулы к трансформации и метаболизму в организме больного. Длительная циркуляция ЛФ в организме в концентрациях, на протяжении 24 ч превышающих МПК для большинства возбудителей, позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Высокая бактерицидная активность ЛФ в сочетании с высокими значениями максимальных концентраций и хорошим проникновением в ткани обеспечивает максимальное терапевтическое действие препарата.
ЛФ хорошо переносится и является одним из самых безопасных антибактериальных препаратов, что подтверждено многолетней практикой широкого клинического применения.
Результаты проведенных исследований, включающих в том числе пациентов с тяжелым и/или прогностически неблагоприятным течением заболевания, предоставили убедительные свидетельства превосходящей или, по крайней мере, сопоставимой клинической и микробиологической эффективности монотерапии ЛФ в сравнении с традиционным комбинированным лечением при очевидных экономических преимуществах монотерапии ЛФ, что актуально в современной системе здравоохранения.
По данным многочисленных, в том числе многоцентровых, неконтролируемых и контролируемых исследований установлена превосходящая эффективность ЛФ по сравнению с рядом антибактериальных препаратов других групп (защищенные пенициллины, макролиды, цефалоспорины). ЛФ — высокоэффективный препарат в антимикробной терапии пациентов с респираторными бактериальными заболеваниями, а также с инфекционными заболеваниями практически любой локализации (ИМП, ИКМТ, интраабдоминальные инфекции и др.), в том числе тяжелыми генерализованными инфекциями.
Учитывая широкий антимикробный спектр ЛФ при минимальном развитии резистентности, оптимальные фармакокинетические параметры, хорошую переносимость и фармакоэкономические преимущества, можно сделать вывод о значительной роли ЛФ в современной терапии инфекционных заболеваний.
[1] Устойчивость пневмококков к пенициллину связана не с продукцией β- лактамаз, а с модификацией мишени антибиотика в микробной клетке — пенициллинсвязывающих белков, поэтому ингибитор-защищенные пенициллины в отношении этих пневмококков также неактивны. Устойчивость пневмококков к пенициллину обычно cопровождается устойчивостью к цефалоспоринам I–II поколений, макролидам, тетрациклинам, ко-тримоксазолу (Белоусов Ю.Б., Мухина М.А., 2002).
