Тромболитические осложнения в гинекологической практике
В настоящее время тромбофилия признается интегральным этиопатологическим фактором широкого спектра осложнений в общеклинической практике, как акушерства, так и гинекологии, обусловливая осложнения течения беременности, гормональной контрацепции, и заместительной гормональной терапии, бесплодие и ранние преэмбрионические потери; кроме того, тромбофилия вносит серьезный вклад в онкологию, являясь не только фактором риска преждевременной смерти больных от тромболитических осложнений, но и существенным фактором роста и метастазирования опухоли и подвергает риску больных, проходящих постоперационную реабилитацию. В связи с ключевой ролью тромбофолии в патогенезе вышеперечисленных синдромов профилактика этих осложнений подразумевает выделение группы риска и назначение противотромботических препаратов. При ведении беременности следует учитывать, что нарушения плода начинают формироваться еще на стадии имплантации и необходимо еще до зачатия проводить профилактику возможных более поздних осложнений для улучшения исхода беременности.
Мы рекомендуем проводить молекулярно-генетическое обследование в следующих случаях:
Исследования последних лет показали, что наличие тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности (привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз (гестоз)). К числу генных маркеров наследственных тромбофилий относятся
У пациенток с привычным невынашиванием беременности часто обнаруживаются один или несколько генетических маркеров тромбофилии.
Мутация 677T и дефекты нервной трубки у плода
Мутация 677T предрасполагает к развитию умеренной гипергомоцистеинемии, особенно на фоне снижения фолатного статуса. Данное взаимодействие генетической предрасположенности и особенностей питания приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. В настоящее время связь дефектов нервной трубки у плода с гомозиготностью матери по аллелю 677T считается доказанной. Однако не всегда развитие дефектов нервной трубки, обусловленное низким фолатным статусом у беременных, связано с аллелем 677T, что указывает на важность адекватного поступления фолиевой кислоты в организм во время беременности. Сочетание аллеля 677T с низким фолатным статусом сопряжено с большим риском развития дефектов нервной трубки, чем наличие каждого из этих двух факторов по отдельности.
Мутация 677T и другие осложнения беременности
Женщины с генотипом 677TT склонны к развитию витаминодефицитного состояния по фолиевой кислоте. У небеременных женщин, гомозиготных по данному аллелю, фолатный дефицит может обнаруживаться только в эритроцитах, а уровень фолатов в плазме может быть не нарушен. Однако во время беременности у гомозиготных женщин отмечается снижение концентрации фолатов не только внутри эритроцитов, но и в плазме крови.
Исследования показали повышение риска развития нефропатии у беременных с сосудистыми заболеваниями. Это хорошо согласуется с данными о влиянии высоких концентраций гомоцистеина в крови с риском развития нефропатии у беременных. Кроме того было показано, что концентрация гомоцистеина в крови коррелирует с концентрацией фибронектина в клетках, что указывает на важную роль гомоцистеина в развитии эндотелиальной дисфункции при беременности. Повышение частоты аллеля 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, антенатальной смерти плода). Сочетание аллеля 677T с другими факторами риска приводит к повышению риска раннего выкидыша. Добавление фолиевой кислоты в рацион значительно снижает риск развития осложнений беременности. Профилактическое значение добавления фолиевой кислоты в рацион особенно выражено при наличии гипергомоцистеинемии.
Лейденская мутация и беременность
Наличие лейденской мутации повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: невынашивания беременности на ранних сроках (риск повышается в 3 раза), отставания развития плода, позднего токсикоза (гестоза), фетоплацентарной недостаточности. Чаще всего у женщин с лейденской мутацией обнаруживаются тромбозы в плаценте, что и является причиной повышенного риска развития всех вышеперечисленных осложнений.
Лейденская мутация и гормональные контрацептивы
Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов повышается в 69 раз. При наличии у пациентки лейденской мутации риск развития тромбозов на фоне приема контрацептивов повышается в 3050 раз. Поэтому некоторые авторы предлагают обследовать на наличие лейденской мутации всех женщин, принимающих гормональные контрацептивы или собирающихся их принимать.
Лейденская мутация и хирургические операции
Тромбозы являются одним из грозных осложнений послеоперационного периода. Генетики предлагают обследовать на наличие лейденской мутации пациентов, готовящихся к большим операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).
Мутация гена протромбина G20210A
При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Данная мутация является фактором риска всех осложнений, связанных с лейденской мутацией (невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, гестозы, задержка развития плода, отслойка плаценты).
Тромбофилические состояния (антифосфолипидный синдром, гипергомоцистеинемия, мутации генов MTHFR, V фактора и протромбина) являются одной из важных причин невынашивания беременности и фето-плацентарной недостаточности. Вне беременности данные состояния могут быть причиной тромботических осложнений гормональных контрацептивов и хирургических операций.
Показания для направления на молекулярно-генетическую диагностику
Подготовка к исследованию: не требуется.
Материал для исследования: цельная кровь (2-3 мл), взятая с ЭДТА
Лейден мутация что это
Маркер связан с устойчивостью к действию активированного протеина С системы свертываемости крови (Лейденовская мутация). Исследуется для выявления генетической предрасположенности к тромбоэмболии, тромбозам, преэклампсии, тромбоэмболическим осложнениям во время беременности, ишемическому инсульту. Имеет прогностическое значение при приеме оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.
Полимеразная цепная реакция в режиме реального времени.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Венозную кровь, буккальный (щечный) эпителий.
Как правильно подготовиться к исследованию?
Специальной подготовки не требуется.
Локализация гена на хромосоме – 1q24.2
Ген F5 кодирует свертывающий фактор V (фактор Лейден), основной плазматический белок, регулирующий свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.
Генетический маркер F5 G1691A
Мутация гена F5 проявляется в замене гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 и обозначается как генетический маркер G1691А (синонимы: фактор V Лейден, мутация Лейден, Лейденовская мутация). Следовательно, изменяются и биохимические свойства фермента, в котором происходит замена аминокислоты аргинин на глутамин.
G1691A – замена гуанина (G) на аденин (А) в позиции 1691 последовательности ДНК, кодирующей белок F5.
Arg506Gln – замена аминокислоты аргинина на глутамин в аминокислотной последовательности белка F5.
Возможные генотипы
Встречаемость в популяции
Встречаемость аллеля А составляет от 1 до 8 % в различных популяциях.
Ассоциация маркера с заболеваниями
Общая информация об исследовании
Система гемостаза представляет собой совокупность биохимических процессов, обеспечивающих жидкое состояние крови, поддержание ее нормальных реологических свойств (вязкости), предупреждение и остановку кровотечений. В нее входят факторы свертывающей, естественной противосвертывающей и фибринолитической систем крови. В норме процессы в ней уравновешены, что обеспечивает жидкое состояние крови. Смещение этого равновесия вследствие внутренних или внешних факторов может повышать риск кровотечений и тромбообразования, то есть тромбофилии.
Наследственная тромбофилия (патология, обуславливающая повышенную склонность к тромбообразованию) – одно из самых распространенных генетических нарушений. Она часто остается недиагностированной и проявляется обычно в форме тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии. Нарушение свертываемости крови при наследственной тромбофилии в большинстве случаев вызывается изменениями в генах факторов свертывания крови II и V, связанными с известными генетическими маркерами (F2 G20210A, F5 G1691A). Именно они играют главную роль в развитии тромбофилии и ассоциированных с ней заболеваний.
Ген F5 кодирует свертывающий фактор V, плазматический белок, постоянно циркулирующий в неактивной форме в крови. Его активация осуществляется белком – тромбином (F2), который с помощью ионов кальция объединяет вместе тяжелую и легкую цепь фактора V. Активированный фактор V (Vа) является основным белком, регулирующим свертывание (коагуляцию) крови, выступая в качестве кофактора при превращении протромбина в тромбин фактором F10.
Замена в положении 1691 аденина на гуанин в гене F5 приводит к замещению в молекуле белка F5 аминокислоты аргинина на глутамин в положении 506. Это один из трех участков фактора V, в которых он расщепляется естественным антикоагулянтом — активированным протеином C. При таком изменении в гене фактора V (мутация Лейден) риск образования тромбов значительно увеличивается за счет отсутствия возможности негативной регуляции работы фермента. Мутация в гене F5 наследуется по аутосомно-доминантному типу, поэтому патологический эффект реализуется даже при наличии одной копии поврежденного гена.
Проявление тромбофилических генетических мутаций зависит также от возраста, факторов окружающей среды и наличия других мутаций. У носителей аллеля, предрасполагающего к тромбофилии, заболевание может не проявляться до воздействия провоцирующих факторов, таких как беременность, прием оральных контрацептивов, гормональная заместительная терапия, длительная иммобилизация, курение.
Наряду с повышенным риском тромбозов наследственная тромбофилия может увеличивать вероятность развития акушерских и гинекологических осложнений (привычное невынашивание, задержка внутриутробного развития плода, гестозы и др.).
По исследованиям Gerhardt et al. (2000), среди беременных женщин с наличием в анамнезе венозной тромбоэмболии распространенность фактора V Лейден составила 43,7 %, по сравнению с 7,7 % среди здоровых женщин.
Риск тромбоза повышается при совместном носительстве мутации в гене F5 и по генетическому маркеру MTHFR (C677T), а также при наличии 20210G-мутации в гене протромбина. Такие сочетания увеличивают риск тромбофилии в раннем возрасте и способствуют более тяжелым тромбозам.
В исследованиях Casas et al. (2004) была показана ассоциация наличия мутации Лейден с ишемическим инсультом.
С другой стороны, мутация Лейден может быть выгодной с эволюционной точки зрения. Это объясняется тем, что у женщин – носительниц этой мутации имеется такое преимущество, как сниженный риск кровотечений при родах. Таким образом, высокая распространенность потенциально вредной мутации среди населения в целом может быть результатом эволюционного отбора.
Своевременная диагностика генетической предрасположенности к повышенной свертываемости крови и ранние профилактические и/или лечебные мероприятия помогут избежать серьезных последствий для сердечно-сосудистой системы и ассоциированных тяжелых заболеваний. Кроме того, профилактика тромбоэмболических осложнений важна для безопасного течения беременности при наличии наследственной тромбофилии.
Интерпретация результатов исследования должна проводиться врачом в комплексе с другими генетическими, анамнестическими, клиническими и лабораторными данными.
Исследование рекомендуется проводить в комплексах:
Лейденовская мутация в Москве
Исследование мутаций в гене фактора V (фактора Лейдена) для оценки наследственного риска тромбообразования.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Лейденовская мутация?
Подробное описание исследования
Свертывание крови при повреждении сосудов является жизненно необходимым. Нормальная вязкость крови обеспечивается балансом между факторами свертывания и противосвертывающей системой.
Факторы свертывания обозначены номерами, согласно которым они участвуют в каскаде реакций, обеспечивающих остановку кровотечения. Мутация гена фактора V (фактора Лейдена) приводит к тромбофилии — состоянию, при котором повышена вероятность формирования сгустков крови, то есть тромбов, в сосудах конечностей и внутренних органов. Обычно это проявляется тромбозом глубоких вен.
Лейденовская мутация увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает в ногах, что проявляется болью и отеком, покраснением по ходу вены. Тем не менее тромбы могут обнаруживаться и в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки.
Одним из самых тяжелых состояний, связанных со склонностью к тромбооразованию, служит тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это происходит, когда часть сгустка, образовавшегося при тромбозе ног, отрывается и поступает через правую половину сердца в легкое, где блокирует кровоток.
Признаки ТЭЛА могут включать:
В отсутствие своевременной медицинской помощи при ТЭЛА последствия для здоровья могут быть неблагоприятными.
Лейденовская мутация обнаруживается как у мужчин, так и у женщин. Для женщин ее наличие более важно, так как склонность к образованию тромбов увеличивается во время беременности. Блокирование кровотока в сосудах плаценты приводит к выкидышам, преждевременным родам, осложненному течению беременности. Прием эстрогенов также увеличивает вероятность тромбообразования при наличии лейденовской мутации.
Другие факторы, которые увеличивают риск тромбообразования при наличии лейденовской мутации, включают:
Исследование на наличие Лейденовской мутации позволяет провести диагностику наследственной склонности к тромбофилии.
Лейден мутация что это
Этиология и встречаемость тромбофилии. Венозный тромбоз (MIM № 188050) — панэтническое многофакторное заболевание; встречаемость увеличивается с возрастом и различается в разных расах. Заболевание редкое среди азиатов и африканцев и более частое среди европеоидов.
Конкретные факторы предрасположенности — стаз, повреждения эндотелия и повышенная свертываемость крови. Выявлены генетические факторы, присутствующие у 25% всех пациентов, включая дефекты ингибиции факторов свертывания и нарушения лизиса сгустка. Фактор V Лейдена бывает у 12-14%, мутации в гене протромбина — у 6-18% и недостаточность антитромбина III или белка С или S — у 5-15% пациентов с венозными тромбозами.
Мутация Arg506Gln в гене FV, фактора V Лейдена, встречается у 2-15% здоровых в европейских популяциях; чаще всего у шведов и греков, реже у азиатов и африканцев. Фактор V Лейдена, очевидно, возник вследствие мутации у родоначальника после отхождения европеодидов от негроидов и монголоидов.
Недостаточность белка С — панэтническое заболевание с частотой 0,2-0,4%. Мутации в гене PROC обычно понижают активность белка ниже 55% нормы.
Патогенез тромбофилии
Система свертывания поддерживает точный баланс образования и ингибиции сгустка; тем не менее, если свертывание преобладает над системой ингибиции свертывания и фибринолиза, возникают венозные тромбы. Протеазы и белковые кофакторы каскада свертывания активизируются в месте повреждения, формируя сгусток фибрина, а затем должны инактивироваться, чтобы предотвратить распространение свертывания. Активированный фактор V, кофактор фактора X, ускоряет преобразование протромбина в тромбин.
Фактор V инактивируется активированным белком С, расщепляющим активный фактор V в трех местах (Arg306, Arg506 и Arg679). Первым происходит расщепление в положении Arg506, что ускоряет расщепление в двух других точках; расщепление в точке Arg506 снижает активирующую функцию фактора V, тогда как расщепление в позиции Arg306 прекращает его функцию. Белок S, кофактор белка С, ускоряет инактивацию активного фактора V белком С и усиливает расщепление в положении Arg306.
Мутация фактора V Лейдена приводит к утрате точки узнавания белком С в активном факторе V, снижая его расщепление и инактивацию и предрасполагая пациента к тромбофилии. Риск тромбофилии более высок у пациентов, гомозиготных по фактору V Лейдена; риск венозного тромбоза в течение жизни для гетерозигот и гомозигот по фактору V Лейдена составляет приблизительно 10 и 80%, соответственно.
Унаследованная недостаточность белка С возникает вследствие мутаций в кодирующей последовательности и управляющих элементах гена PROC. Большинство мутаций спорадические, хотя некоторые, например, франко-канадская мутация 3363insC, появилась в этой популяции благодаря родоначальнику. В отличие от мутации показателя V Лейдена, приводящей к усилению функции, мутации в гене PROC нарушают функцию белка С, снижая инактивацию активных факторов свертывания V и VIII и предрасполагая к образованию тромбов.
Наличие двух мутантных аллелей в гене PROC обычно приводит к молниеносной пурпуре, форме распространенного внутрисосудистого свертывания, часто фатальной, если она быстро не распознана и не предпринято лечение. Гетерозиготные мутации белка С предрасполагают к тромбофилии, увеличивая риск венозного тромбоза в течение жизни до 20-75%.
В общих чертах, для пациентов, гетерозиготных по полиморфизмам фактора V Лейдена или мутациям гена PROC, переход из состояния повышенного светрывания в венозный тромбоз требует сосуществования генетических и средовых факторов. Негенетические факторы — беременность, использование пероральных противозачаточных средств, операции, пожилой возраст, новообразования, обездвиживание и патология сердца. Генетические аномалии — различные нарушения ингибиции факторов свертывания и нарушения лизиса сгустка.
Фенотип и развитие тромбофилии
Хотя тромбы могут образоваться в любой вене, чаще они возникают в местах повреждений, в больших венозных пазухах или точках пересечения карманов клапанов в венах ног. Тромбы нижних конечностей обычно ограничены венами задней части голени, но приблизительно в 20% случаев распространяются на более проксимальные сосуды.
Перекрытие глубоких вен ноги может вызывать припухание, чувство жара, покраснение, болезненность, вздутие поверхностных вен и расширение венозных колллатералей, хотя многие пациенты не имеют симптомов.
После формирования тромб может распространяться вдоль вены и, в конечном счете, перекрывать другие вены, вызывать эмболии, удаляться за счет фибринолиза или организовываться и, возможно, реканализироваться. Эмболия — серьезное осложнение и может быть фатальной, если перекрывает артериальную систему легких; эмболия легких происходит у 5-20% пациентов, первоначально имеющих глубокий венозный тромбоз (ГВТ) (икроножных вен).
В отличие от этого, формирование тромбов проксимальных вен длительно препятствует венозному возврату и вызывает посттромботический синдром, характеризующийся болями в ногах, отеками и частым образованием кожных язв.
За исключением возможного повышения риска повторения, симптоматика, течение и исходы у пациентов с мутациями в генах PROC и фактора V Лейдена подобны другим пациентам с тромбофилией. В целом, нелеченые пациенты с тромбозом проксимальных вен имеют 40% риск повторного венозного тромбоза.
Особенности фенотипических проявлений тромбофилии:
• Возраст начала: зрелость
• Глубокий венозный тромбоз
Лечение тромбофилии
Диагноз глубокого венозного тромбоза (ГВТ) голеней труден, поскольку пациенты часто не имеют симптомов, а большинство тестов сравнительно нечувствительны, пока тромб не распространится проксимальнее в глубокие вены икр. Чаще всего для диагностики глубокого венозного тромбоза (ГВТ) используют дуплексную ультрасоногра-фию вен; тромб обнаруживают или прямым визуальным наблюдением, или логически, если вена не сужается при сжатии. Допплеровское УЗИ позволяет обнаружить аномальный кровоток в венах.
Фактор V Лейдена может быть диагностирован непосредственно анализом ДНК или может быть заподозрен на основе определения активного белка С. Недостаточность белка С диагностируют измерением его активности; мутации в гене PROC определяют прямым анализом гена.
Лечение в остром периоде нацелено на снижение распространения тромба и сопутствующих осложнений, особенно эмболии легких; обычно оно включает антикоагулянты и возвышенное положение пораженной конечности. Последующая терапия сфокусирована на предотвращении повторного венозного тромбоза путем выявления и улучшения предрасположенности и профилактики свертывания крови. Рекомендации по лечению больных с недостаточность белка С и фактора V Лейдена продолжают разрабатывать.
Все они должны получать стандартную стартовую терапию противосвертывающими препаратами, по крайней мере, в течение 3 мес. Остается неясным, насколько долго должны получать лечение антикоагулянтами пациенты с единственным мутантным аллелем, но больным с повторным случаем венозного тромбоза обычно показан продолжительный, возможно пожизненный, прием антикоагулянтов.
В отличие от этого, гомозиготные пациенты по фактору V Лейдена, а также гомозиготы по другим мутациям или сложные гетерозиготы (как приведенный в примере пациент) нуждаются в продолжительном приеме антикоагулянтов уже после первого эпизода.
Риски наследования тромбофилии
Каждый ребенок у семейной пары, если один из родителей гетерозиготен по фактору V Лейдена, имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель. При 10% пенетрантности каждый ребенок имеет 5% риска развития венозного тромбоза в течение всей жизни.
Каждый ребенок у семейной пары, если один из родителей гетерозиготен по мутации PROC, также имеет 50% риск унаследовать мутантный аллель. Оценка пенетрант-ности недостаточности белка С колеблется от 20 до 75%; следовательно, каждый ребенок имеет 10-38% риска развития венозного тромбоза в течение жизни.
Из-за неполной пенетрантности и доступности эффективной терапии для гетерозиготных носителей фактора V Лейдена и мутаций PROC, пренатальную диагностику проводят редко, за исключением необходимости обнаружения гомозиготных или компаундных гетерозиготных мутаций в гене PROC. Пренатальное обнаружение гомозигот или компаундных гетерозигот по мутациям PROC полезно вследствие тяжести болезни и быстрой потребности в лечении в периоде новорожденности.
Пример тромбофилии. У Ж.Ж., 45-летнего бизнесмена франко-шведского происхождения, на следующий день после перелета через Тихий океан внезапно развилась одышка. Его правая нога распухла и была горячей на ощупь. Последующие исследования выявили тромб в подколенных и подвздошных венах и эмболию легочных вен. У родителей Ж.Ж. отмечали венозные тромбозы ног, а сестра умерла от легочной эмболии во время беременности. Основываясь на возрасте Ж.Ж. и семейном анамнезе, врач заподозрил у него наследственную склонность к тромбофилии.
Скрининг на наследуемые причины тромбофилии выявил, что пациент — носитель мутации Лейдена фактора V. Последующие исследования других членов семьи идентифицировали ту же мутацию в гетерозиготном состоянии у его отца, умершей сестры и здорового старшего брата. Кроме того, сам пациент, его мать, скончавшаяся сестра и здоровая старшая сестра оказались гетерозиготными по мутации сдвига рамки (3363insC) в гене PROC, кодирующем белок С. Таким образом, пациент оказался двойной гетерозиготой в двух различных генах, предрасполагающих к тромбозу.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
— Вернуться в содержание раздела «генетика» на нашем сайте
Лейденовская мутация в Белгороде
Исследование мутаций в гене фактора V (фактора Лейдена) для оценки наследственного риска тромбообразования.
Что входит в комплекс
Приём и исследование биоматериала
Когда нужно сдавать анализ Лейденовская мутация?
Подробное описание исследования
Свертывание крови при повреждении сосудов является жизненно необходимым. Нормальная вязкость крови обеспечивается балансом между факторами свертывания и противосвертывающей системой.
Факторы свертывания обозначены номерами, согласно которым они участвуют в каскаде реакций, обеспечивающих остановку кровотечения. Мутация гена фактора V (фактора Лейдена) приводит к тромбофилии — состоянию, при котором повышена вероятность формирования сгустков крови, то есть тромбов, в сосудах конечностей и внутренних органов. Обычно это проявляется тромбозом глубоких вен.
Лейденовская мутация увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Тромбоз глубоких вен чаще всего возникает в ногах, что проявляется болью и отеком, покраснением по ходу вены. Тем не менее тромбы могут обнаруживаться и в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки.
Одним из самых тяжелых состояний, связанных со склонностью к тромбооразованию, служит тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА). Это происходит, когда часть сгустка, образовавшегося при тромбозе ног, отрывается и поступает через правую половину сердца в легкое, где блокирует кровоток.
Признаки ТЭЛА могут включать:
В отсутствие своевременной медицинской помощи при ТЭЛА последствия для здоровья могут быть неблагоприятными.
Лейденовская мутация обнаруживается как у мужчин, так и у женщин. Для женщин ее наличие более важно, так как склонность к образованию тромбов увеличивается во время беременности. Блокирование кровотока в сосудах плаценты приводит к выкидышам, преждевременным родам, осложненному течению беременности. Прием эстрогенов также увеличивает вероятность тромбообразования при наличии лейденовской мутации.
Другие факторы, которые увеличивают риск тромбообразования при наличии лейденовской мутации, включают:
Исследование на наличие Лейденовской мутации позволяет провести диагностику наследственной склонности к тромбофилии.
